基于QSM定量成像分析铁沉积影响脑血管畸形出血及癫痫发生风险的机制研究

Iron deposition in brain vascular malformation plays an essential role in promoting hemorrhage and epilepsy, while it is not a sufficient cause. Their dose-effect relationship and mechanism of iron deposition inducing hemorrhage and epilepsy in brain vascular malformation are unknown. Our previous studies revealed that the origin of macrophage infiltration associated with iron deposition in brain vascular malformation might present distinct pro-inflammatory effect. Therefore, we hypothesized that the quantity of iron deposition would affect the origin of infiltrating macrophages with distinct inflammatory effect and thereby induce varying level of vascular instability and glia injury, which would contribute to the difference of brain vascular malformation hemorrhage and epilepsy risk . In this project, we will employ the quantitative susceptibility mapping (QSM) as a quantitative method depicting the location, quantity and dynamic changes of iron deposition, and analyze the association of these parameters and the origin of macrophage homing, the proinflammatory response level, symptomatic hemorrhage and epilepsy risk. Additionally, we will modulate the iron deposition quantity and the origin of macrophage homing in a brain vascular malformation mouse model, and examine the corresponding changes in pro-inflammatory level, vascular stability and biomarkers of glia injury. This mechanistic study would be of value for unraveling the biological effect of varied amount of iron deposition in the progression of brain vascular malformation and discovering radiological predictors of brain vascular malformation hemorrhage and epilepsy.

脑血管畸形病灶周围的铁沉积在脑血管畸形的出血及癫痫中起关键的促进作用，但并非绝对诱发因素，其量效关系及作用机制尚不清楚。前期研究中我们发现伴随病灶铁沉积而聚集的骨髓来源巨噬细胞和脑内小胶质细胞，由于来源不同可能具有不同的促炎作用。据此我们提出铁沉积量的变化可通过影响巨噬细胞的来源，从而引起不同水平的促炎反应，造成脑血管畸形血管及神经胶质损伤程度不同，导致脑血管畸形出血及癫痫发生风险的差异。本课题利用QSM定量磁共振成像技术，分析脑血管畸形铁沉积定位、定量及动态变化指标与病灶巨噬细胞来源、炎症反应水平和临床出血及癫痫之间的关系，进而通过在脑血管畸形小鼠模型中分别调控铁沉积量及巨噬细胞的来源，分析炎症反应水平、血管稳定性及神经胶质损伤标志物的变化，探索铁沉积引起脑血管畸出血及癫痫的机制，对阐明不同铁沉积量在脑血管畸形中的生物学效应、发现预测脑血管畸形出血及癫痫风险的影像学标志物具有重要意义。

脑血管畸形病灶周围的铁沉积是脑血管畸形的特征性表现，但其与脑血管畸形出血与癫痫的临床结局及脑血管畸形发生机制的关系仍不明确。本研究通过磁敏感定量成像，对脑血管畸形病灶周围铁沉积进行了定量分析，比较癫痫及出血两种不同结局血管畸形的病灶周围磁敏感值（QSM值），并通过阈值将脑血管畸形分为高铁沉积组及低铁沉积两组，对两组的组织样本进行蛋白组学分析和分子生物学验证，并通过在小鼠脑血管畸形模型中，选择性的抑制小胶质细胞，探索对脑血管畸形出血和铁沉积的药物治疗方法。本课题发现继发癫痫的脑血管畸形病灶周围铁沉积量及沉积范围较无癫痫的脑血管畸形均显著增加，病灶周围高铁沉积的脑血管畸形相比于低铁沉积的病灶，组织内的内皮细胞极性调控蛋白（RAC2）表达减低，且PI3K/AKT激活减少，RAS/ERK1激活增加，内皮细胞极性减少，而通过在病灶形成早期和病灶完全形成后短期抑制小胶质细胞，能够减少异常发育血管、巨噬细胞浸润和病灶内出血及含铁血黄素沉积。本课题研究结果提示磁敏感成像能够作为脑血管畸形铁沉积特征的无创定量生物标志物，脑血管畸形病灶旁铁沉积和继发癫痫与病灶内出血铁含量增加可能为两种不同分子生物学特征病变的进展方向，与癫痫及出血的临床结局有关，在病灶发生过程中或病灶形成后选择性的抑制小胶质细胞可以减少异常发育血管和炎症浸润，减少病灶周围铁沉积，为进一步研究脑血管畸形不同临床结局发生的分子机制和治疗方法提供基础。