Calyciphilline-A型虎皮楠生物碱的不对称全合成研究

The Daphniphyllum is a special specie mainly distributed in southwest China and Taiwan. The main ingredients of Daphniphyllum are the structurally diverse and complex alkaloids. Calyciphylline A type Daphniphyllum alkaloids are a large class. Most of them have a common [6.6.5.7.5] - pentacyclic fused skeleton and 6-8 chiral centers which contains two adjacent quaternary carbons. The structure characteristics, especially the two adjacent quternary carbons make the entire molecular skeleton very compact and rigid, which brought more chalenges towards their synthetic works. Untill now, there are not any reported total syntheses of such kind of alkaloids. We choose ten calyciphylline A type daphniphyllum alkaloids as our synthetic targets and try to develop a new diverse synthetic route towards their total synthses.During this course, we will explore and develop new reactions and synthetic strategies. Then we will analysize the structure-activity relationships to find and confirm the crucial structure and active site of the calyciphylline A type Daphniphyllum alkaloids. All these will build a solid foundation for further research and development of new drugs.

虎皮楠是我国西南和台湾地区特有植物种属，其主要成分是生物碱。虎皮楠生物碱结构复杂多样，Calyciphylline A型虎皮楠生物碱是成员较多的一类。 这类生物碱结构的共同之处是都具有一个 [6.6.5.7.5]-五环稠合骨架，6-8个手性中心，其中两个为相邻的季碳手性中心。这些结构特性，尤其是1,2-位相邻的季碳手性中心的存在使得整个分子骨架紧密而富有张力，这些都给合成工作带来了巨大的挑战。目前此类生物碱尚未有全合成工作报道。我们拟通过对包括Calyciphylline A在内的十个该类型虎皮楠生物碱化学不对称全合成，探索出一条多样性合成该类天然产物的新路线。在此过程中，势必涉及新反应、新策略的发现，发展新的合成方法学。然后对其进行构效关系研究，寻找并确认该类虎皮楠生物碱产生生理活性的必须结构和活性位点，为进一步的新药研发奠定基础。

生物碱大多具有良好的生理活性，目前成药的天然产物中，生物碱能占到四成以上。2014年1月-2017年12月四年间，我们研究小组在国家自然科学基金面上项目NSFC21372103的资助下，以calyciphylline A型虎皮楠生物碱的全合成为主攻方向，开展了对具有良好生理活性复杂天然生物碱的全合成及相关方法学研究。在此期间，我们合成了具有良好生理活性的21个天然产物，其中有16个生物碱，如具有抗菌消炎活性的aspidospermidine, dihydrolyfoline 和 (−)-5-epi-Dihydrolyfoline，具有镇痛作用的(-)-lycopodine和(-)-lycospidine A等。此外我们还发展了一系列高效构建中小环系的新方法，并尝试将其应用于天然生物碱的全合成中。项目执行期间，我们培养了5名硕士和12名博士，并获得甘肃省2015年度自然科学一等奖。