虎皮楠生物碱的集体全合成研究

Daphniphyllum alkaloids were isolated from genus Daphniphllum that widely distributed in China, New Guinea, Japan and other places, with highly complex chemical skeletons. Many of them also possess important biological activity such as anti-cancer, neurotrophic and other biological activities. Therefore, these alkaloids have long attracted the attention of numerous synthetic chemists. We have noted that most of the basic skeletons of Daphniphyllum alkaloids contain a 6-7-5 ring structure with two identical quaternary carbon centers. Hence, we believe that the construction of this tricyclic skeleton is the central challenge for the synthesis of various sub-type Daphniphyllum alkaloids. Therefore, we envision that it would be plausible to synthesize the core skeleton firstly, and then perform transformation and modification based on this core skeleton. Thus, this efficient strategy would allow us to access various sub-type Daphniphyllum alkaloids..Our proposal is completely different from previously reported study. Based on the solid feasibility of our strategy, critical synthetic progress has been achieved. This project has very good originality, novelty, and scientific significance thus would pave the way for the synthesis of Daphniphyllum alkaloids.

虎皮楠生物碱从广泛分布于中国、新几内亚和日本等地的虎皮楠科植物中分离而来，具有高度复杂的环系骨架结构。许多虎皮楠生物碱也具有很好的抗癌、神经营养等重要生理活性。因此长期以来它们吸引着无数合成化学家的目光。我们注意到大多数虎皮楠生物碱的基本骨架均含有6-7-5并环结构及两个相同的季碳中心。因此，我们认为此类三环两季碳的核心环系骨架是许多不同虎皮楠生物碱合成的核心难点所在。因此，若以先快速合成此类三环两季碳的核心骨架为中心，并在此核心骨架上进行官能团转化与修饰，当可高效地得到许多不同骨架亚种的复杂虎皮楠生物碱。该研究思路完全不同于前辈与同行们的研究，可以很好地填补Heathcock教授在虎皮楠生物碱合成研究中尚未能触及的空白领域，合成策略可行性较高。目前我们针对三个虎皮楠生物碱目标分子已取得若干重要进展。本项目有着非常好的原创性、新颖性与科学意义，将很好地推动虎皮楠生物碱的合成研究。

在浩瀚如海的天然产物小分子当中， 虎皮楠生物碱是其中极具特色的一个著名大家族，其三百余成员具有极为复杂多变的骨架结构和丰富多样的生物活性。尤其近半个世纪以来，针对其笼状骨架的巨大挑战而开展的化学合成一直是有机化学的前沿热点之一。国内外几十个科研小组先后对虎皮楠生物碱家族成员开展了丰富多彩的合成研究，并先后有十余个小组完成了二十多个分子的全合成。但是，其绝大多数家族成员目前仍然是有机化学合成中的巨大挑战。申请人课题组针对几型虎皮楠生物碱的共同结构特点，基于手性双环骨架，发展出多种虎皮楠生物碱的合成策略，成功开展了虎皮楠生物碱多样性的集体全合成，并完成了四种不同类型的虎皮楠生物碱的全合成，包括Calyciphylline A型生物碱(-)-Himalensine A、Daphnezomine A型生物碱 (+)-Dapholdhamine B、Bukittinggine型生物碱 (-)-Caldaphnidine O以及Yuzurimine型生物碱 (+)-Caldaphnidine J。这四个全合成均为目前国际的首次全合成或最高效的全合成。此外，本项目也开展了Daphniglaucin C型和Daphnilactone B型生物碱的合成探索。通过本项目的研究，申请人团队发展和应用了不少新颖和有价值的合成策略和方法，这些思路和方法当可对更多的天然产物和复杂药物分子的合成起到启发作用。申请人受本项目资助所取得的研究成果较为丰硕，共发表论文 19 篇，其中通讯作者论文 18 篇，包括一篇 Acc. Chem. Res.，三篇 JACS，两篇 Angew. Chem. Int. Ed.，一篇 Nat. Commun.，一篇 Nat. Rev. Chem.，一篇 Nat. Prod. Rep.等，另有专业书籍一章。同时，通过本项目的实施，我们也培养出了一支国际一流的合成化学青年队伍。总之，本项目在复杂天然产物全合成领域前沿展现了创新的合成策略与方法，体现出了重要的科学意义。