若干虎皮楠生物碱的不对称全合成研究

Daphnicyclidins A was isolated from the stems of Daphniphyllum humile and D. teijsmanni by Kobayashi in 2001, which possessing fused [7/6/5/7/5/6 ] hexacyclic structures harboring five stereogenic centers and unique cyclopentadiene moity. These structural features provided great challenges for the total synthesis, and it still had no relevant total synthesis been reported so far..We intended to apply a novel intramolecular [5+2] cycloaddition reaction as a key step, This strategy constructed the [A/C/D] tricyclic core framework of daphnicyclidin A in a single step. Then, we designed that a intermolecular condensation reaction could be used to build the cyclopentadiene moity in one step to introduce the E/F rings. What is more, we also firstly proposed the biosynthesis pathway between Daphnicyclidin A,C and M; and the common intermediate will be utilized to finish the asymmetric total synthesis of Daphnicyclidin A, C , M and Himalenine B within 14 steps. After completing the synthesis above, structure modification and biological activity test will followed. We have already realised the [A/C/D] tricyclic core framework via intramolecular [5+2] cycloaddition reaction, which will lay a solid foundation for future study.

2001年，Kabayashi等分离了虎皮楠生物碱Daphnicyclidin A，其具有新颖的7/6/5/7/5/6六环核心骨架结构，五个手性中心，两个七元中环结构及罕见的环戊二烯片段。这些结构特点具有很大的合成挑战，分离至今17年，仍然没有一例全合成报道。.我们拟采用新颖的分子内[5+2]环加成反应作为关键策略，一步构建Daphnicyclidin A的A/C/D三环母核；创新性的使用分子间的缩合反应一步构建含有环戊二烯结构的E/F双环体系；并首次提出Daphnicyclidin A与 C、 M之间的生源转化途径，利用共同中体12-14步完成包括Daphnicyclidin A、 C、 M与Himalenine B在内的多个虎皮楠生物碱的不对称全合成研究，最终完成其结构修饰与生物活性测试。前期研究已实现关键的分子内[5+2]反应构建核心骨架，为后期的研究打下了较好的基础。

虎皮楠生物碱，具有复杂的环系和多变的骨架结构。Daphnicyclidin A类型的虎皮楠生物碱包括daphnicyclidin A-H于2001年被Kobayashi等人分离出来，其具有新颖的7/6/5/7/5核心骨架结构，并且具有五个手性中心，其中一个为全碳的季碳中心，以及在天然产物中极其罕见的环戊二烯片段。Daphnicyclidin A类型生物碱在已知的生物活性测试中表现出对小鼠淋巴瘤L1210细胞和人表皮癌细胞KB都具有细胞毒活性。.我们从商业可得的简单起始原料出发，以分子内的[5＋2]环加成反应作为关键反应，实现Daphnicyclidin A的关键A/C/D三环核心骨架的合成研究。在得到的[5+2]环加成产物的后续官能团转化研究中，我们利用钯催化的Stille偶联反应引入内酯环（F环）侧链，并且尝试使用分子内的自由基加成或者分子内Michael加成反应构建关键的环戊二烯（E环），遗憾的是没有取得成功。.同时为了解决天然产物中七元环的构建，本研究还开发了一种新颖的紫外光诱导二烯酮-环丙烷结构的环化反应。通过对模型的构建以及光照条件的筛选顺利实现了关键反应构建七元环的研究；并根据这一新开发的方法学成功的实现了4-desmethyl-rippertnol以及7-epi-rippertenol的全合成研究。