依波加明类单萜吲哚生物碱的不对称集体全合成研究

Most of Ibogamine-type monoterpenoid indole alkaloids contain complex polycyclic skeletons together with significant biological activity. Due to their limited natural availability, chemical synthesis is the most important manner to obtain enough amounts of the natural products and analogues. This project will be based on a diversity-oriented collective synthetic strategy, start from commercial available tryptamine, through a Pictet-Spengler reaction and a chiral phosphoric acid catalyzed desymmetric amidation reaction to construct the key pentacyclic intermediate. Then starting from it, a number of transformations are performed to achieve more than a dozen of Ibogamine-type monoterpene indole alkaloids. Then the SAR research will be performed to find their pharmacophore and all these studies will lay a solid foundation for further lead drug discovery.

依波加明类单萜吲哚生物碱大多含有复杂的多环结构并具有良好的生物活性，在自然界中含量稀少，化学合成是获得该类天然产物及类似物的重要手段。本项目拟通过集体合成的策略，从商品化的原料色胺出发，经过Pictet-Spengler反应，手性磷酸催化的去对称化酰胺化反应等关键反应，高效地合成关键五环中间体，再由此出发，经过若干转化实现对十多个依波加明类单萜吲哚生物碱的多样性集群合成，进而研究其构效关系，寻找其体现生理活性的靶点（药效团），为进一步的发现先导药物奠定基础。

生物碱大多具有良好的生理活性，目前成药的天然产物中，生物碱能占到四成以上。2016年1月-2019年12月四年间，我们研究小组在国家自然科学基金面上项目NSFC21572088的资助下，以吲哚类生物碱的全合成为主攻方向，开展了对具有良好生理活性复杂天然产物的全合成及相关方法学研究。在此期间，我们合成了具有良好生理活性的23个天然产物（14个为首次全合成），其中有14个为吲哚生物碱，如tabertinggine, ibogamine, ibogaine, ibogaine hydroxyindolenine, 3-oxoibogaine hydroxyindolenine, iboluteine和ervaoffine D等。此外我们还发展了一系列高效构建中小环系的新方法，并尝试将其应用于天然生物碱的全合成中。项目执行期间，我们共培养了4名硕士和12名博士。