Caspase-2在肿瘤细胞DNA损伤反应中的双重角色以及cIAP-1对其的调控

研究聚焦细胞核内的Caspase-2的功能和调控立此项目，将DNA损伤反应分为两个阶段：早期即G2阻滞期；晚期即细胞分裂期，探讨Caspase-2在不同时间是否扮演双重角色：早期以酶原的形式参加DNA修复，而晚期以激活的形式介导分裂期灾难。同时，阐明cIAP-1对Caspase-2双重功能的调控是否分别通过介导泛素化修饰和抑制酶活性。另外，研究也将对临床头颈部肿瘤原代培养细胞和肿瘤标本进行调查，探讨Caspase-2与cIAP-1相互作用及与DNA损伤治疗敏感性的关系。研究对于解释Caspase-2双重功能及其调控有重要的意义，对发现cIAP-1抑制Caspase-2活性和作为Caspase-2的E3泛素连接酶的功能作出重要的贡献，也能为提出cIAP-1为靶点的放化疗增敏充实证据，即早期抑制Procaspase-2参与的DNA修复，晚期促进活化Caspase-2介导的分裂期灾难。

本研究探讨细胞核Caspase-2在 DNA损伤修复中的重要角色，阐明Caspasae-2能够参与DNA修复及其分子机制。本研究基本完成预期目标，正在投稿文章1篇，意向为<Cell Death Diifer>或<J Biol Chem>。研究也使课题组对DNA损伤及修复领域有所了解，并已开展进一步工作。参加国内国际会议2人；培养博士生1名。主要原创发现为：1.Caspase-2有广泛的DNA损伤修复作用，表现为在多种肿瘤细胞株及正常细胞上；在不同的DNA损伤刺激下，包括电离辐射、药物、氧化剂；以及不同程度的DNA损伤上。2.该功能不依赖P53信号途径，也不依赖Caspase-2对MDM2的剪切。3.分子机制涉及Caspase-2与Ku80的相互作用，从而易化DNA的NHEJ修复方式。研究的意义在于发现了Caspase-2的新奇的非诱导细胞凋亡的功能，是对其基因敲除动物表型的重要解释，是对其肿瘤抑制功能和维持基因组稳定性功能的解释之一。