新型复合功能次声损伤防护剂的设计、合成及其防护性能研究

次声是0.0001-20Hz的"无声"声波。次声武器可以造成多脏器损伤，重者甚至死亡；在航天航空、工农业生产中也广泛存在着次声，严重威胁人类健康。因此，研究新型高效次声防护剂刻不容缓。本课题基于次声损伤产生多种有害自由基、严重损伤脑和心肌细胞的机制，依据药物设计的"拼合原理"及"抗氧化剂复合链"理论，创新性地将催化量、体内循环高效清除自由基的"氮氧自由基"单元与兼具清除自由基、心脑保护功能的氨基酸以含酚羟基的桥联基巧妙结合，设计合成24个结构新颖的复合功能分子，以期发挥协同作用；通过其次声防护性能研究筛选出优秀的防护剂结构；进一步研究其构效关系（包括考察左旋体和右旋体性能的差异）及作用机制。课题目标是发挥我校次声研究平台的优势，筛选出具有我国自主知识产权的新型次声损伤防护剂结构，重点用于军事医学、航空航天医学，也可用于民用领域的次声防护，为新型次声防护剂研制提供理论依据和实验数据。

1. 新型次声损伤防护剂氮氧自由基的设计、合成：本课题将催化量、体内可循环再生高效清除有害自由基的氮氧自由基结构单元和兼具抗氧化作用氨基酸巧妙结合，合成了19个结构新颖、复合功能的次声防护剂分子，该系列分子均为首次报道。设计、合成了以联萘为基本骨架的2对4个sp2杂化轴手性咪唑氮氧自由基，6对12个氨基酸类手性咪唑氮氧自由基及其他类型手性咪唑氮氧自由基2个，合成了1个非手性咪唑氮氧自由基，分别用EA、IR、HRMS、EPR和圆二色谱等手段进行了结构表征，获得3个单晶结构。.2. 氮氧自由基防护大鼠次声损伤的作用：次声损伤防护作用实验结果显示，次声组与空白比较，大鼠血清SOD活力显著降低和MDA含量明显升高，这提示次声暴露后可以使组织产生过量的自由基而损害细胞功能。氮氧自由基L-1~L-5在次声暴露前、后均能显著升高大鼠血清SOD的活力、降低MDA的含量；次声作用后学习能力的评定结果显示，氮氧自由基能明显缩短大鼠达到平台的所用，能显著改善大鼠因次声造成的学习记忆功能的降低；同时L-2对大鼠神经元具有一定的保护作用。上述实验研究结果显示本课题合成的氮氧自由基具有一定的抗次声损伤作用，该课题的完成为新型次声防护剂的研发提供了理论依据和实验数据。.3. 氮氧自由基抗病毒活性：同时，在该项目经费资助下，我们还延伸了课题的研究方向，对咪唑氮氧自由基抗病毒活性进行了测试。结果显示，氮氧自由基L-6和L-7能够有效清除心肌细胞内的活性氧物质，提高细胞的存活率，使感染CVB3后的小鼠的死亡率大大降低，有效减少感染小鼠心肌酶AST、LDH、CK的释放量，调节SOD、MDA、CAT的活性，具有明显的体内外抑制CVB3的作用，对于减轻氧自由基引起的病毒性心肌炎具有一定的治疗作用。.目前在该项目资助下发表科研论文11篇，其中SCI论文8篇，单篇最高影响因子5.904，申请相关专利5项，协助培养博士研究生（已毕业）和硕士研究生各1名。