孕期中重度抑郁情绪对子代HPA轴功能及神经精神发育影响的队列研究

本研究以人群为基础，采用横断面调查与前瞻性队列研究的方法，在合肥市妇幼保健系统产前检查门诊对招募孕妇在孕早、中、晚三个时期进行3次心理抑郁的评价，在孕早期收集清晨静脉血以检测皮质醇水平。监测对象在住院分娩时依据入选/排除标准与孕期抑郁暴露情况，确定后续队列研究的研究对象，收集分娩即刻脐血、胎盘组织以及分娩、新生儿出生情况，测定脐血中ACTH、DHEAS、皮质醇水平及胎盘中11β-HSD2mRNA表达水平。在子代3个月时进行母亲产后抑郁及母乳喂养情况的随访，15个月时对幼儿进行智力发育、运动发育和气质特征评价，并进行应激反应HPA轴功能检测。本研究拟探讨孕期中重度抑郁情绪对子代HPA轴功能损伤的特点及对幼儿期神经精神发育的影响，重点探讨孕早期抑郁与生理应激（皮质醇）的交互作用对子代的影响以及该影响是否存在胎儿性别差异。本研究将为开展孕产妇心理健康保健、促进优生优育提供理论依据。

妊娠期是女性抑郁的高发时期，尽管既往研究已经发现，包括中重度抑郁情绪在内的多种孕期心理应激与子代不良出生结局以及远期神经行为发育间存在显著关联，但有仍有许多科学问题未得到回答，如孕期心理应激作用于胎儿的器官组织发育是否存在宫内暴露关键期以及胎儿性别差异、这种作用是通过何种生物学作用途径影响子代发育的等。本项目针对上述存在的仍未解决的几个科学问题开展了人群流行病学与实验室研究。主要研究结果如下：（1）孕早中期暴露于应激性生活事件均会增加早产风险；孕早期生活事件得分每增加1分，出生体重减少99.09g。（2）孕前低体重孕妇伴随孕早期抑郁，其新生儿发生SGA风险进一步增加（RR=2.49），而孕前体重正常和超重孕妇伴随孕早期抑郁时并不会增加SGA发生风险。（3）孕早期抑郁可改变新生儿出生时HPA轴反应性，子代肾上腺皮质对ACTH的敏感性减弱，HPA轴的应激性反应下调。（4）孕早期生活事件得分每增加1分，孕期增重减少497g(95% CI: 176g-817g)。孕前BMI可调节两者间关系。（5）孕早期心理应激可导致产后产妇泌乳启动延迟风险显著增加（RR=2.59），而孕晚期心理应激可明显增加产后2个月内母乳喂养终止风险（RR=3.44）。泌乳启动延迟介导了围生期众多不良因素对产后早期母乳喂养行为的负性效应。（6）孕早期应激性生活事件可降低子代在18月龄时的精神发育指数（102.43 VS 110.31），暴露组幼儿气质维度中的节律性、情绪本质和持久性得分均显著低于对照组。（7）暴露于孕中期应激性生活事件的母亲所分娩的男孩在3岁时，其ADHD样行为发生风险增加141%。但孕期任何时期的应激性生活事件暴露均未显著增加女孩ADHD样行为发生风险。本项目初步阐明了：（1）孕早中期可能是孕期心理应激影响胎儿体重发育的关键窗口期，而孕中晚期可能是影响子代与多动行为有关的神经系统发育的关键窗口期；（2）孕期心理应激可能通过两条途径影响子代远期神经行为发育，一是影响胎儿HPA轴的反应性，产生宫内编程效应，直接影响子代的神经系统发育；二是导致产妇泌乳启动延迟，显著增加产后早期母乳喂养终止率，间接影响子代神经系统发育。（3）孕期心理应激对子代神经行为发育影响具有性别差异，男性子代易损性更高。本项目为探讨人类孕期心理应激与子代远期神经行为发育关联的生物学作用机制提供了部分研究证据。