青春期HPA轴昼夜节律与应激应答发育模式对情绪症状的预测研究

Emotional disorder is the second leading cause of disease burden throughout the world, including China, with onset usually occurring in adolescence. Trait-like developmental phenotype of hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA axis) is hypothesized for the first time as biological predictor of adolescent emotional symptoms. Cross-sectional study will be implemented to explore the association between HPA axis function and emotional symptoms. Based on cross-sequential design, 3 cohorts including pre-pubertal, early-puberty and mid-puberty children and adolescents are established and followed to capture developmental trajectory of HPA axis function both in resting and stress state. Nested case-control study will be used to compare differences of developmental trajectory of HPA axis between adolescents with newly-onset emotional disorders and those who are healthy. Hypotheses will be examined beyond current research limitations including single point, one dimension of HPA axis function, single index, nested in this important life course, to clarify possible neurobiological mechanism of vulnerability of emotional symptoms during adolescence, and to fill in new information on early intervention on adolescent emotional problems in accordance with calls for deeper understanding of the biological markers for vulnerability of psychiatric illness.

情绪障碍成为全球及我国第二大疾病负担，其首次发病多见于青春期。本课题创新性提出HPA轴“特质样”发育表型作为青少年情绪症状及情绪障碍风险的生物标志物。采用聚合交叉设计，建立青春期发育前、青春期早期和中期研究队列，剖析基线HPA轴静息态（昼夜节律）与应激态（应激应答）功能与情绪症状关联，捕捉HPA轴功能发育轨迹；基于3个发育队列结合巢式病例对照研究设计，将随访期间新发情绪症状及情绪障碍个体作为病例，1:1匹配选取健康对照，分析两组青少年HPA轴发育模式的差异，评价HPA轴“特质样”发育表型对青春期情绪症状及情绪障碍的预测效应。突破当前HPA轴功能评价单一时点、单一维度、单一指标的局限，嵌入青春期这一重要生命历程，将流行病学、应激心理学等研究方法有机结合，试图阐明青春期情绪障碍高发可能的神经生物学机制，以响应“生物学标志物预测精神障碍易感性”的倡导，为青少年情绪障碍的早期干预提供新思路。

本研究课题严格按照申请书计划实施，完成并拓展了预期的研究内容。在安徽省3个地区分别建立了青春期发育队列，并开展了为期4年的随访追踪，为研究提供平台和基地。共收集1167名儿童清晨觉醒、醒后30分钟、睡前合计7383份唾液的皮质醇浓度检测以及连续四年的青春期发育评估，其中女童559名，男童608名。觉醒皮质醇水平和皮质醇日间分泌总量随男童青春期发育显著下降，觉醒皮质醇应答和皮质醇昼间斜率未见与男童青春期发育的统计学相关性。在女童中未发现皮质醇昼夜节律各指标与青春期发育的关联。提示皮质醇昼夜节律发育模式的性别差异可能与青春期情绪和行为障碍的性别二态化有关联，皮质醇昼夜模式发育模式可能是青春期精神疾病易感性差异的敏感标志。高觉醒皮质醇水平和昼夜皮质醇分泌总量预测了女童内化症状和男童外化症状水平的升高。在男童和女童中均未见觉醒皮质醇应答和皮质醇昼间斜率与内化症状或外化症状间的关联。提示青春期皮质醇昼夜节律的发育存在性别差异，觉醒皮质醇水平和日间分泌总量可能是青少年精神病理学症状发生风险的标志物。在青春期快速进展儿童中，高HPA轴应激应答的女童情绪症状更高，HPA轴低应激应答未见与情绪症状风险间的关联，提示高HPA轴应激应答模式可能是青春期发育提前女童情绪症状发展风险的重要生物标志物之一。首次依托农村地区留守儿童，发现童年期逆境经历儿童HPA轴应激应答的钝化现象，可在青春期发生重新校准，但仅在父母重返家庭的儿童中存在，强调青春期可能是HPA轴应激应答功能发育的重要可塑期，养育环境对HPA轴功能有重大影响。研究成果丰富了青春期情绪障碍发生发展的神经生物学机制的探索。在此基础上，课题组进一步开展了慢性应激生物标志物发皮质醇浓度的预实验、中国儿童青春期发育速度模型的建立等研究内容，完成并超出研究论文发表计划，课题结果共发表标注基金的论文19篇，其中SCI论文8篇，累积影响因子为43；中文核心期刊论文11篇。研究结果在全国会议报告并获得优秀论文奖，共培养硕士研究生5人。