基于药物皮肤滞留和渗透的经皮吸收生物药剂学分类系统的建立及分子机制研究

At present, Transdermal Biopharmaceutics Classification System (TBCS) has not been established, which leads to the lack of scientificity in the selection of formulation optimization strategy and the establishment of conformance assessment method of transdermal preparation. The main reason is the lack of TBCS evaluation index and the classification method. The aim of present study was to establish TBCS based on skin retention and permeation of drugs and elucidate the molecular mechanism. This research intended to evaluate 24 model drug skin retention and retention thermodynamic behavior, permeation and permeation dynamics behavior; based on this, the proposed drug was divided into high retention - high permeability, high retention - low permeability, low retention - high permeability and low retention - low permeability of four types based for TBCS; Infrared spectroscopy, SS-NMR, Terahertz spectrum and Molecular Modeling was used to characterize the molecular interaction between drug and skin ceramide, which illustrated the effect of interaction on drug skin retention and permeation to provide molecular mechanisms and theoretical basis for the TBCS. And then tissue distribution test/pharmacokinetic study was used to verify TBCS. Finally, it provided an effective technical and theoretical basis for the formulation design and conformance assessment of transdermal drug delivery system.

目前尚未建立经皮吸收生物药剂学分类系统(Transdermal Biopharmaceutics Classification System，TBCS)，导致经皮给药制剂处方优化策略的选择和一致性评价方法的建立缺乏科学性，主要原因是缺乏TBCS的评价指标和分类方法的基础研究。本研究旨在以药物的皮肤滞留和渗透为基础建立TBCS并阐明其分子机制。本课题拟评价具有代表性的24种模型药物的皮肤滞留及滞留热力学行为、渗透及渗透动力学行为；以此为基础建立TBCS，将药物划分为高滞留-高渗透、高滞留-低渗透、低滞留-高渗透和低滞留-低渗透四种皮肤吸收类型；利用红外光谱、固体核磁、太赫兹光谱和分子模拟等手段阐明药物-皮肤神经酰胺的分子间相互作用对滞留和渗透的影响及分子机制，为TBCS提供理论基础；利用组织分布/药动学试验验证TBCS。最终为经皮药物递送系统的处方设计和一致性评价提供有效技术手段和理论基础。

经皮吸收药物生物药剂学分类系统(Transdermal Biopharmaceutics Classification System，TBCS)是经皮给药制剂处方优化策略的选择和一致性评价方法的建立的理论基础。本研究基于药物的渗透和滞留行为建立了经皮吸收药物分类系统，用以判明药物皮肤吸收以皮肤滞留为主还是以渗透为主，为经皮给药制剂的设计和评价提供理论基础。本课题利用相对分子质量小于500 Da的24种模型药物的体外经皮给药试验测定药物的皮肤渗透/滞留行为，并以渗透和滞留行为及二者的关系建立经皮吸收药物分类系统，利用在体组织分布试验验证经皮吸收分类系统。并考察了相对分子质量大于500 Da的药物的经皮渗透-滞留规律，作为该分类系统的补充。结果显示药物皮肤渗透/滞留与理化参数（油水分配系数、相对分子质量、极性表面积和极化率）之间存在显著相关性。药物的经皮吸收行为分为高渗透-高滞留型、高渗透-低滞留型、低渗透-高滞留型和低渗透-低滞留型。在此基础上，本研究选择了四种分类中具有代表性的模型药物，利用傅里叶变换衰减全反射光谱（ATR-FTIR），拉曼光谱（Raman spectra），小角X射线散射（SAXS），核磁碳谱（13C-NMR），热分析（DSC），分子模拟（Molecular modeling）和共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）等手段表征不同类型药物经皮吸收行为的分子机制。ATR-FTIR，Raman，SAXS的试验结果表明高渗透-高滞留型普萘洛尔和高渗透-低滞留型的佐米曲坦通过中等强度的氢键破坏皮肤脂质的排列顺序，并通过增加药物在皮肤中的分配来增加渗透，而佐米曲坦较低的脂质相容性导致了其较低的皮肤滞留量。低渗透-高滞留型的特比萘芬因为其高极化率和低氢键形成能力限制了其在角质层与活性表皮/真皮之间的分配。低渗透-低滞留型的双氯芬酸通过强氢键稳定皮肤脂质的排列，药物-脂质间的强相容性限制了其皮肤吸收。在体组织分布试验表明药物的经皮吸收模式与体外试验趋势相同。相对分子质量大于500 Da药物更倾向于滞留在皮肤内，并使其皮肤渗透性降低。该分类系统反映了药物最基本的皮肤吸收特性，并为系统性/局部制剂的设计提供理论基础。