基于新合成方法的托品类和哌啶酮生物碱的不对称全合成研究

癌症和糖尿病是严重威胁人类生命的重大疾病。本项目选择可克服多药耐药性的托品类生物碱pervilleines、calystegine类托品氮杂糖、具有较高α-葡萄糖苷酶抑制活性生物碱schulzeines A-C，以及新结构生物碱arboflorine作为目标分子，拟在我们业已建立的多用途手性合成砌块和高效C-C键形成方法的基础上，发展酰胺活化-分子内环化-还原方法；酰胺活化-还原偶联环化等新方法，并用于上述生物碱的全合成。

本课题主要围绕托品类和哌啶酮生物碱开展合成方法学及对映选择性全合成研究。取得的主要结果如下：（1）发展了SmI2介入的分子内亚胺鎓离子与醛的偶联反应，构建托品2,6-二醇环系的新方法，完成了托品生物碱包公藤甲素的不对称全合成；（2）建立了基于酰胺活化、卤离子促进的构筑托品生物碱桥环骨架的多用性方法；（3）应用这一方法，完成了多个托品生物碱或其对映体的全合成，包括：具有多药耐药性（MDR）逆转活性的Pervilleine B和Pervilleine C，valeroidine, dibenzoyloxytropane和merredissine，分别确定和证实了pervilleine B, dibenzoyloxytropane和pervilleineC的绝对构型；（4）完成了具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的生物碱(-)-Schulzeine B的全合成；（5）完成了百部生物碱 (-)-sessilifoliamide J的首次不对称全合成，从而确定了天然产物的绝对构型；（6）发展了基于叔丁基亚磺酰胺与四氢呋喃的烯醇硅醚的不对称插烯Mannich反应，建立了2-取代-5羟基哌啶-2-酮的不对称合成新方法；（7）完成了结构复杂的海洋生物碱Haliclonin A三环核心结构的首次简洁构筑；（8）建立了仲酰胺直接还原烷基化一步合成α-取代仲胺的普适性方法；（9）建立了仲酰胺直接转化为酮的普适性方法；（10）完成了强效免疫抑制剂FR901483的不对称全合成。