海洋天然产物Haliclonin A的有机催化不对称全合成研究

Haliclonin A (1) is a macrocyclic natural product isolated in 2009 from a marine sponge Haliclona sp., which exhibited moderate antibacterial activity against several microbial strains, and cytotoxicity. The challenges for its total synthesis reside not only on its singular and complex macrocyclic structural features, but also on the fact that only partial structure of this natural product was assigned as 1E,3S,4R,6S,11S, the partial structure was assumed on analogy with that of sarain A, another marine alkaloid. On 2013, we have reported the first racemic synthesis of the tricyclic core of this natural product. The aim of this project is to tackle the asymmetric total synthesis of haliclonin A. Our synthetic approach features the implementation of several modern synthetic methods and technologies including organocatalytic Michael addition, the Baylis-Hillman reaction, Pd-mediated cyclization, olefin ring-closing metathesis reaction and alkyne metathesis reaction.

Haliclonin A是2009年从haliclona sp.海绵中提取出的一种大环天然产物，具有抗菌、杀虫及抗肿瘤活性，此外，它还对白血病细胞株K562表现出中等的抑制活。其复杂独特的结构使其合成具有极大的挑战性，尤其困难的是，Haliclonin A仅部分立体化学确定为1E,3S,4R,6S,11S，大环部分立体化学无法确定。本课题组在国际上率先开展并报道其三环核心结构的外消旋合成。本项目的目标是在此基础上，开展haliclonin A的不对称全合成研究。在本项目设计的不对称全合成路线包含许多现代合成技术与方法，包括有机催化不对称Michael 加成反应，Baylis-Hillman反应，Pd-介入的环化反应，烯烃复分解反应（RCM），炔烃复分解反应（RCAM）等。

(-)-Haliclonin A是Shin小组于2009年从韩国水域一种蜂海绵属haliclona海绵组织中提取出的四环生物碱。该分子由一个桥环，一个饱和大环和一个三烯烃不饱和大环构成三维结构，包含四个手性碳，三个烯烃，一个N-甲酰基。初步的生物活性测试表明Haliclonin A具有多种抗菌、杀虫及抗肿瘤活性。本课题组与国际著名的全合成化学家、日本东京大学Fukuyama教授小组大概同时开展该分子的全合成研究。除了新颖独特的三维结构，多个可能的立体异构体，甲酰胺基的旋转异构，尚未确定立体化学的1,4-二烯，以及Shin在报道该分子时提出的立体结构与所确定的绝对构型的矛盾，使其的不对称全合成具有很大的挑战性。. 我们以对映选择性有机小分子催化为基础，经31步反应完成了(-)-Haliclonin A的首次全合成，确认了其相对（1,4-二烯）和绝对立体化学为：1E,3R,4S,6R,11R,13Z,16Z，纠正了原文结构的错误。这一工作发表于Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 4064-4068，乃国际上迄今对该分子唯一的全合成报道。Fukuyama小组直至2018年，经24步仅完成了三环核心骨架的构筑（Synlett 2018, 29, 769）。.关键反应包括：（1）通过有机小分子催化的不对称Michael反应，高对映选择性地建立全碳季碳手性中心；（2）通过钯促进的硫代氨基甲酸酯与烯酮间的偶联反应构筑桥环骨架；（3）首次将SmI2用于烯酮与脂肪醛的分子间还原偶联反应；（4）采用基于卡拜的炔烃复分解反应构筑不饱和大环；（5）发展了AZADO+BF4-促进的烯醇转化为烯酮的反应，引入α,β-不饱和酮的环外双键。..本工作在国际上引起诸多关注：为 Angew. Chem. Int. Ed.当月most accessed paper 。E. M. Carreira 教授在Synfacts上作了亮点点评。综述Nat. Prod. Rep. 2018, 35, 8, Coordination Chem. Rev. 2018, 356, 1，Aldrichimica Acta 2017, 50, 17, Synthesis 2018, 50, 3749, Chem. Eur. J. DOI: 10.1002/chem.201804511等也作介绍。