生物碱(-)-quinocarcin的不对称全合成研究

(-)-Quinocarcin, a pentacyclic tetrahydroisoquinoline alkaloid with six chiral center, is one of the complex compounds which have been isolated from Streptomyces melanovinaceus. This alkaloid was reported to exhibit remarkable levels of antiproliferative activity against tumors..We will develop a concise asymmetric total synthetic approach to (-)-quinocarcin. The approach relies on organocatalysis, olefin metathesis for rapid construction of the chiral lactam. Based on the iridium-catalyzed reductive addition of chiral lactam with chiral isocyanide, followed by two steps of cycloaddtion, (-)-quinocarcin will be synthesized. This method will enable the syntheses of a variety of related tetrahydroisoquinoline alkaloids.

生物碱(-)-quinocarcin是从melanovinaceus链霉菌中分离得到的一种四氢异喹啉天然产物，除具有一定的抗菌活性外, 还具有很强的抗肿瘤活性。(-)-quinocarcin是一个包含五并环结构，并具有6个手性中心的复杂生物碱。根据目标分子结构，我们拟发展一种新的合成方法学，通过金属催化剂活化还原酰胺羰基与异氰醇进行加成合成噁唑啉衍生物。在这方法学的基础上，我们计划建立一条不对称全合成(-)-quinocarcin的新路线。先通过有机小分子催化的不对称合成、烯烃复分解反应等合成方法，合成手性内酰胺和手性异氰醇两个合成片段。再用建立的合成方法学不对称合成目标分子的关键骨架噁唑啉环。最后通过两步一瓶反应成环不对称全合成(-)-quinocarcin。合成路线具有简短灵活的特点，有望用于类似四氢异喹啉生物碱的合成。

本项目计划以合成生物碱(-)-quinocarcin为目标，探索一瓶活化酰胺加成的新合成方法学。在此基础上，建立一条简便灵活的新的合成路线用于生物碱(-)-quinocarcin的不对称全合成。.经过这4年的工作，一、已经发展了异氰酯与酰胺/内酰胺的底物控制化学选择性反应。研究了从叔酰胺或仲酰胺出发，经施瓦茨试剂半还原酰胺/内酰胺，再与异氰酯加成，可以一瓶多步构建α-芳基氨基或α-烷基氨基噁唑以及二环咪唑啉类化合物。二、建立了通过铱催化进行叔酰胺还原异氰加成合成α-烷基氨基噁唑的方法，以简单易得的酰胺/内酰胺为原料，发展了一种经铱催化剂IrCl(CO)(PPh3)2半还原叔酰胺/叔内酰胺和异氰酯加成的底物控制化学选择性反应，从直链叔酰胺或内叔酰胺出发，可以一瓶多步构建α-烷基氨基噁唑。三、基于酰胺活化，发展了无金属参与的氮上芳基取代的仲酰胺与异氰的串联反应，在“一瓶”反应中直接形成3-亚胺吲哚化合物。然后再此基础上发展了L-proline催化的3-亚胺吲哚2-亚胺的不对称Mannich反应，构筑手性氮杂季碳中心的方法。并且最后将以上两种方法实现了一瓶反应。四、发展了以Tf2O/2-Br-Py体系为基础，活化仲酰胺并与异氰酸酯成环反应直接制备2,3-二取代喹唑啉-4-酮的合成方法。五、发展了一种合成α, β不饱和酰胺化合物的方法，申请国家发明专利并已经于2019年获得了授权。.在不对称全合成方面，基于以上酰胺活化工作，发展了仲酰胺活化的不对称催化3+2反应，并应用到目标产物的的不对称全合成中，最终以商品化的2-甲氧基苯乙酮肟为原料，共8步完成了(-)-quinocarcin的形式上的不对称全合成。比目前报道的全合成路线（13步）和最初我们计划（10步）更为简练，并且全合成路线无需官能团保护。现在部分产率较低的路线还在优化中。