吗啡类生物碱的不对称全合成研究

Morphine alkaloids, a group of naturally occurring compounds, were isolated from the fruit of poppy in Asia. The morphine alkaloids have a complex polycyclic skeleton and unique clinical importance in medicine, which were wildly used for the treatment of sever pain all over the world. The unusual architecture and important biological activities of morphine alkaloids have offered a continuing challenge to the art and science of organic synthesis and medical chemistry..In this proposal, we intended to develop a new strategy for the asymmetric synthesis of morphine alkaloids and its analogous from readily available chiral pool. Our synthetic design featured two key reactions, which include a tandem intramolecular 1,4-addition/alpha-alkylation reaction and intermolecular Ullmann cross-coupling reaction.

吗啡类生物碱是从原产于亚洲的罂粟果实中分离得到的一类天然产物。吗啡类生物碱不仅具有复杂、新颖的多环骨架结构，而且具有重要的生物活性，作为镇痛药物已在临床上广泛使用。开展其全合成研究对于丰富复杂多环生物碱的合成策略设计以及发展更为高效、低廉的药物合成工艺均具有重要意义。.本项目拟以廉价易得的手性天然产物为原料，采用汇聚式合成策略，以分子间Ullmann 交叉偶联及分子内串联烯酮1，4-加成/α-烷基化反应为关键步骤，完成吗啡类生物碱核心骨架的高效构建，实现天然产物(-)-codiene和(-)-morphine的不对称全合成。 在此基础之上，采用相同的策略，合成一系列新的吗啡生物碱的类似物并进行生物学研究。

吗啡类生物碱是一类结构复杂、生物活性显著的多环多立体中心天然产物，作为有机合成历史上的明星分子，吗啡类生物碱的合成至今仍然具有较大的挑战性。基于分子间Ullmann 交叉偶联及分子内串联烯酮1，4-加成/α-烷基化合成策略的设计。本项目主要集中于大位阻分子间Ullmann交叉偶联反应以及复杂体系中分子内串联烯酮1，4-加成/α-烷基化反应的研究，实现了温和条件下大位阻溴苯衍生物与α-碘代烯酮的交叉偶联反应，制备了一系列α-芳基环己烯酮底物，并对其分子内串联烯酮1，4-加成/α-烷基化反应进行了系统研究，得到了分子内串联烯酮1，2-加成/氧-烷基化的产物。与此同时，开展了若干基于烷基叠氮或重氮参与的有机合成方法学研究，首次实现了1，3-双叠氮-2-丙醇与重氮卡宾的失对称反应；基于硅基取代苯乙烯的不对称环丙烷化/脱硅的策略，首次实现了顺式环丙烷化产物的的选择性合成；基于烷基叠氮1，3-偶极子的反应性质，发展了一类合成共轭烯酰胺三唑的多组分反应。