PPARγ信号介导泛素蛋白酶体系统(UPS)在心肌代谢性病理重构中的作用及机制

The research on etiology, mechanisms, prevention and therapy for metabolic cardiac remodeling (MCR) has been concerned by medicine field, however, the mechanisms responsible for MCR remain unfully elucidated. Consequently, we hypothesize that the crosstalk between PPARγ pathway and ubiquitin proteasome system(UPS) pathway may play a central role in MCR development. In other word, the activation of PPARγ can enhance the function of UPS, accelerate protein ubiquitination and subsequently protein degradation, and thus prevent and reverse the MCR. As a result, this project will focus the cutting -edge of MCR research, following the axes of interaction and regulation between PPARγand UPS pathway using the methods of cell biology, molecule biology, bioinformation and animal models.The purpose of this study is to enrich and improve the net regulational mechanisms for MCR, and provide a novel strategy for prevention and intervention of MCR.

心肌代谢性病理重构（MCR）发生原因、分子机制和防治研究一直受到医药学界的关注，但MCR发生的分子机制目前尚未完全阐明。我们提出：PPARγ信号和泛素蛋白酶体系统（UPS）信号交互作用可能在MCR发生发展中发挥着重要作用。PPARγ信号的激活可增强UPS信号的功能，加速心肌细胞内蛋白质的泛素化及其随后的降解，从而预防或逆转MCR。本项目聚焦国内外MCR研究前沿，以PPARγ信号与UPS信号相互作用和调节为主轴，拟应用细胞生物学、分子生物学，生物信息学和模式动物相结合的方法研究PPARγ信号介导UPS在心肌代谢性病理重构中的作用及机制。通过研究，为丰富和完善PPARγ调控心肌代谢性病理重构的网络机制，为MCR的防治提供理论基础和潜在靶点，进而为下一步研究MCR的防治策略和以PPARγ和UPS为靶点新药开发提供依据。

心肌代谢性病理重构（MCR）发生原因、分子机制和防治研究一直受到医药学界的关注，但MCR 发生的分子机制目前尚未完全阐明。本项目通过PPARγ信号和泛素蛋白酶体系统（UPS）信号交互作用在MCR发生发展中发挥着重要作用，PPARγ信号的激活可增强UPS 信号的功能，加速心肌细胞内蛋白质的泛素化及其随后的降解，从而预防或逆转MCR。通过研究我们得出MCR时有大量泛素化蛋白聚集，提示存在泛素蛋白酶体功能失常；PPARγ信号干预可抑制MCR的发生发展，可能是通过介导改善UPS功能，延缓或逆转MCR的发生发展；PPARγ信号干预可能是通过Atrogin-1改善泛素蛋白酶体功能。在细胞水平，模型组较Ctrl组，ANP、β-MHC、Atrogin-1蛋白表达增加，PPARγ表达减低；PPARγ激活或过表达组较模型组ANP、β-MHC表达减低，Atrogin-1、PPARγ增加；而PPARγ抑制剂可使ANP、β-MHC表达增加，Atrogin-1、PPARγ减低；较Ctrl组，模型组泛素化蛋白增加（P<0.01）；PPARγ激活或过表达组较模型组泛素化结蛋白减少(P<0.05)。在整体水平，通过高糖/高脂饮食大鼠形态学参数（体重、身长、心脏指数）以及血生化指标（空腹血糖、胰岛素、甘油三酯、总胆固醇等）较造模前均显著升高；而经 PPARγ信号干预后可使模型组大鼠形态学参数以及血生化指标改善，并且与Ctrl组相比较，MCR 组ANP、β-MHC、Atrogin-1及泛素化蛋白水平明显上调, 与Control组相比有显著性差异(p <0.05；而PPARγ信号干预后较MCR 组ANP、β-MHC及泛素化蛋白水平明显下降，而Atrogin-1表达上调，有显著性差异(P<0.05)。项目结果为丰富和完善PPARγ 调控心肌代谢性病理重构的网络机制，为MCR 的防治提供理论基础和潜在靶点，进而为下一步研究MCR 的防治策略和以PPARγ 和UPS 为靶点新药开发提供依据。