Sirt3和PPARα对心肌代谢重构的影响及机制的研究

心肌能量代谢异常即代谢重构可能在心肌重构与心衰之间扮演了开关角色。NAD+依赖的去乙酰化酶家族成员SIRT3可调节多种代谢关键酶并可抑制心肌重构。PPARα是调节糖脂代谢关键转录因子，可通过调节糖脂代谢影响NAD+/NADH并可抑制心肌重构。PPARα是否通过影响NAD+/NADH增加SIRT3表达和活性以及SIRT3对LKB1-AMPK信号通路在心肌重构中的机制尚未明确。本课题组拟以AngII刺激Wild type小鼠和Sirt3-/-小鼠心肌细胞建立离体心肌细胞肥大模型、以缩窄Wild type小鼠和Sirt3-/-小鼠腹主动脉法建立压力负荷心肌重构动物模型、给予PPARα激动剂干预，观察PPARα-NAD+/NADH-sirt3通路对心肌重构、线粒体能量代谢及氧化应激的作用、探讨其分子机制，寻找心肌重构发展到心衰的关键靶点，为干预心肌重构和心衰提供新思路。

心肌能量代谢异常即代谢重构在心衰发展过程中扮演了重要的角色，但其机制尚未清楚，亟待寻找新的治疗靶点。Sirtuins家族蛋白因其可以影响多种代谢酶的乙酰化水平已成为国际研究的热点。有研究显示sirtuin3可以影响线粒体内多种代谢酶的乙酰化水平，并具有抗氧化，抗癌等保护作用，但是sirtuin3是在保护心肌肥厚中的作用及其机制尚未清楚。.本课题创新点在于首次发现或揭示了：1）利用胸主动脉缩窄造成的心肌肥厚干预中小鼠心肌细胞中sirtuin3的表达规律；2）心肌肥厚干预中心肌细胞蛋白的乙酰化水平加重，与sirtuin3的变化趋势相当；3）sirtuin3-KO小鼠在心肌肥厚干预中出现严重的脂质代谢障碍；4）利用苯肾上腺素建立的体外细胞模型发现了与体内实验一致的现象；5）在细胞水平是过表达sirtuin3发现可以减轻苯肾上腺素刺激心肌细胞肥大的作用；6）过表达sirtuin3可以影响脂质代谢关键酶长链脂肪酸脱氢酶和乙酰辅酶A合成酶2的乙酰化水平从而改善心肌细胞代谢;7)这些结果显示sirtuin3具有保护心肌的作用，能够成为防治心肌肥厚的新靶点。