多肽修饰透明质酸的177Lu标记和肿瘤靶向性质研究

The early diagnosis and therapy of cancer is one of the central issues and difficulties in medical research, and personalized medicine and theranositcs bring new challenge for cancer’s diagnosis and therapy. Introducing targeted peptide to the drugs can increase the targeted ability, and selecting a proper radionuclide can realize the theranostics. Radiopharmaceuticals containing the targeted peptide and radionuclide become a hot research issue. Disadvantages of radiopharmaceuticals such as short circulation time in vivo, large toxicity in kidney limit the clinical applications. One solution of solving this problem is introducing the peptide and ligand to the hyaluronic acid, which can increasing the circulation time in vivo and decrease the toxicity in kidney. It is likely to develop a kind of new radiopharmaceuticals with good targeted ability and low side effects through this strategy.

放射性标记的靶向药物可以满足癌症个性化医疗和诊疗一体化的新要求，因此靶向多肽和放射性核素结合的放射性诊疗药物成为当前研究的热点。分子量较小的放射性药物存在血液循环时间短、肾脏毒性大等缺点，限制了临床应用范围。将靶向多肽和配体修饰到透明质酸上可以增加药物的血液循环时间，降低药物肾脏毒性。针对前列腺癌的靶向药物研究，本项目选择了靶向多肽RM26与生物高分子透明质酸连接，靶向药物中引入生物相容性好的透明质酸不仅可以降低药物副作用、提高其体内循环时间，也能通过多支链修饰提高靶向效果。通过这一策略，结合诊疗一体化核素177Lu，有望发展一类前列腺癌靶向性好，副作用低的新型放射性诊疗药物。

癌症是人类面临的重大健康挑战，靶向放射性药物是治疗癌症的有力手段。靶向放射性治疗可以提高疗效，降低副作用。多肽是一种重要的靶向分子，在临床上得到了广泛应用。多肽分子量不大，在体内代谢较快，不适用于放射性治疗药物。为了提高多肽的体内滞留时间，本课题将多肽与生物大分子透明质酸结合，增加药物的分子量，可以有效提高药物体内代谢时间。本课题选择不同分子量透明质酸，并与靶向多肽RM26结合，并修饰DOTA配体，用以标记177Lu，合成得到了不同的多肽修饰透明质酸，并对多肽和DOTA修饰比例进行了测定。研究了不同温度、pH值、时间、浓度、缓冲溶液等因素对177Lu标记率的影响，得到了优化的177Lu标记条件，研究了177Lu标记化合物在生理盐水、新生牛血清（NBCS）、含有10%NBCS的生理盐水、1mg/ml的透明质酸酶的生理盐水溶液中的稳定性，研究结果表明标记化合物具有较好的稳定性。研究了化合物对前列腺癌细胞（PC-3）、人结肠癌细胞（HCT-116）、人乳腺癌细胞（MDA-MB-231）、乳腺上皮细胞（MCF-10A）的细胞毒性，实验结果表明化合物具有良好的生物相容性，化合物与PC-3细胞的特异性结合实验表明连接透明质酸后，多肽的特异性结合能力有一定程度下降。研究了177Lu标记化合物在裸鼠血液代谢情况，实验结果表明连接透明质酸后，标记化合物体内代谢时间延长，裸鼠体内分布研究结果表明，连接透明质酸后，化合物主要分布在肝脏和脾脏，随着透明质酸分子量的增加，肝脏和脾脏的放射性富集量增加。实验结果表明，连接透明质酸增加多肽体内代谢时间的策略是可行的。