STAT3对Wip1的转录调控及其在肿瘤耐药中的作用

Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is constitutively activated in malignant tumors, and its activation is associated with high histological grade and advanced cancer stage. STAT3 has been shown to play important roles in multiple aspects of cancer aggressiveness by regulating the expression of diverse downstream target genes. Persistent activation of STAT3 may reduce sensitivity of tumor cells to cytotoxic drugs via up-regulation of anti-apoptotic genes such as survivin. Recently, we found a distinct protein expression profile between a human ovarian cancer cell line (SKOV3) and its cisplatin-resistant cell line (SKOV3DDP). Resistant cells showed a higher pSTAT3 level. Interestingly, interleukin-6-induced STAT3 activation upregulated wild-type p53-induced phosphatase 1 (Wip1). Given that overexpressed Wip1 inhibits apoptosis and induces drug resistance by dephosphorylation of DNA damage response proteins in resistant cells, we hereby deduce that STAT3 may contribute to drug resistance via transcriptional regulation of Wip1. By focusing on STAT3, this study is designed to investigate the transcriptional regulation of Wip1 and their effects on drug resistance. We will also assess whether or not a novel small molecular STAT3 inhibitor, A18, could reverse drug resistance. Taken together, the outcome of this study will be of significant clinical meaning for discovery of anticancer therapeutics.

STAT3在恶性肿瘤中持续活化，并与晚期癌症息息相关。已经证实STAT3通过调控下游靶基因的表达而对多种肿瘤恶性作用至关重要。Survivin等下游靶基因具有抗凋亡的作用，所以持续性活化的STAT3往往造成肿瘤细胞对细胞毒类药物不敏感。前期研究发现卵巢癌细胞系（SKOV3）及其顺铂耐药株（SKOV3DDP）具有迥异的蛋白表达谱，耐药株内pSTAT3的水平更高。意外的是，激活STAT3信号能够上调Wip1磷酸酶的水平。在耐药细胞中，高表达的Wip1通过去磷酸化DNA损伤反应蛋白，抑制细胞凋亡，降低肿瘤细胞的敏感性。因此，STAT3可能通过转录调控Wip1，使肿瘤细胞具有抗药性。本研究围绕STAT3，探讨其对Wip1的转录调控作用以及二者对肿瘤耐药性的影响。我们还将评估新型STAT3小分子抑制剂——A18逆转肿瘤耐药的效果。本研究的最终成果具备重大临床指导意义和药物研发前景。

信号转导与转录活化因子3（STAT3）在恶性肿瘤中持续活化，并与晚期癌症息息相关。已经证实STAT3通过调控下游靶基因的表达而对多种肿瘤恶性作用至关重要。Survivin等下游靶基因具有抗凋亡的作用，所以持续性活化的STAT3往往造成肿瘤细胞对细胞毒类药物不敏感。野生型p53诱导的磷酸酶1（Wip1）是近年来新发现的参与DNA损伤与修复的磷酸酶，最初认为Wip1仅是转录因子p53的下游靶基因，其过表达与肿瘤耐药有关。但是，本研究发现不表达p53的卵巢癌细胞SKOV3及其顺铂耐药株SKOV3/DDP具有迥异的蛋白表达谱，耐药株内pSTAT3和Wip1磷酸酶的蛋白表达水平更高。卵巢癌患者组化芯片分析也证明STAT3和Wip1的蛋白表达水平具有相关性。序列分析表明，PPM1D基因（Wip1）的启动子区存在转录因子STAT3的潜在结合位点，所以STAT3可能通过转录调控Wip1，影响细胞的DNA损伤和修复过程，使肿瘤细胞具有抗药性。实验证实，STAT3信号通路上游因子IL-6或者转染活性形式的STAT3c均能够上调Wip1的mRNA和蛋白表达水平，并且荧光素酶报告基因检测与染色质免疫共沉淀实验也证实PPM1D基因启动子区存在STAT3的结合位点。此外，靶向STAT3 DNA结合域的新型小分子抑制剂也抑制了SKOV3DDP细胞内Wip1的mRNA和蛋白表达水平，并且STAT3抑制剂通过抑制Wip1磷酸酶的表达，促进了顺铂所诱导的DNA损伤效应，提高了顺铂耐药细胞对顺铂的敏感性。在我们之前开发的新型STAT3抑制剂的基础上，本研究还采用基于3D形状与静电的药物设计方法，筛选出了一系列新结构的STAT3抑制剂。本研究揭示了STAT3通过Wip1的转录调控促进肿瘤耐药的新机制，并研发了靶向STAT3 DNA结合域的新型小分子抑制剂，用于肿瘤耐药性的治疗，本研究的最终成果将具备重大的临床指导意义和药物研发前景。