失功能性高密度脂蛋白在PM2.5暴露引起血管内皮功能损伤中的机制研究

Exposure to ambient particulates matter (with aerodynamic diameter less than 2.5 μm, PM2.5) has been found associated with increased risk of cardiovascular mortality and morbidity; however, the underlying mechanisms remain unclear. Studies suggested that PM2.5 exposure associated vascular endothelium injury may be responsible for the progression of cardiovascular diseases. In our pilot study, we have observed that PM2.5 exposure associated with significantly compromised reverse cholesterol transport function, as well as increased inflammation index of high-density lipoprotein (HDL), in young and healthy subjects. Thus, we hypothesize that dysfunctional HDL may play an important role in PM2.5-induced vascular endothelium injury. In this proposed experimental study, we plan to examine the roles of proteomics and lipidomics of HDL in PM2.5-induced vascular endothelium injury, and signaling pathway changes in vascular endothelium. This study is expected to provide evidences at molecular levels on the mechanism of adverse cardiovascular effects of ambient air pollution.

大量流行病学调查表明，空气细颗粒物暴露（PM2.5）与心血管疾病的发病率和死亡率存在相关性，但是其机制仍不清楚。有研究结果显示，PM2.5暴露可以引起血管内皮损伤，进而介导心血管疾病的发生。我们在近期研究中发现，空气颗粒物暴露可以引起人高密度脂蛋白胆固醇逆向转运功能的损害，并增高人高密度脂蛋白炎性指数。推测失功能性高密度脂蛋白可能在PM2.5暴露引起的血管内皮功能损伤过程中发挥重要作用。因此，本项目拟在前期研究成果的基础上，通过分析PM2.5暴露对人高密度脂蛋白的蛋白质组学，脂质组学的影响与后续信号分子或通路的相互关系，以及在内皮功能损伤中的作用，为最终阐明PM2.5不良健康效应分子机制提供新的科学依据。

流行病学研究表明，空气细颗粒物（PM2.5）暴露与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）存在负相关性，提示失功能性HDL可能在PM2.5暴露引起的动脉粥样硬化进程中发挥重要作用。本项目研究内容包括：（1）探究高污染地区空气污染暴露与成人HDL功能间的关联，对颗粒物多环芳烃组分进行来源解析，探究不同来源颗粒物对机体HDL功能的影响；（2）探索失功能性HDL在内皮细胞迁移与修复能力损伤中的关键信号通路及其内在联系，揭示失功能性HDL介导PM2.5暴露引起血管内皮功能损伤的机制；（3）探索运动干预对PM2.5暴露所引起血管内皮功能损伤的保护效应及可能机制。人群研究结果显示，大气污染物暴露，特别是PM2.5暴露，与机体HDL-C、载脂蛋白A-I、HDL-C外流能力存在显著负相关，与HDL氧化指数、氧化低密度脂蛋白以及炎症和氧化应激水平呈显著正相关，提示大气污染物高暴露水平通过影响机体HDL功能，加剧动脉粥样硬化发展潜在的机制；体外实验研究结果显示，相较低暴露期，高暴露期的人HDL促进脐静脉内皮细胞增殖、迁移、小管形成能力以及VEGFR2表达、Akt磷酸化和ERK磷酸化的能力显著降低，提示空气污染高暴露能通过S1PR和VEGFR2通路来介导HDL功能损伤，而且仅影响S1P1、S1P3活性而并不是其表达水平，但是S1PR与VEGFR2间的相互作用和具体机制需要进一步研究；动物干预实验结果表明，运动干预可以显著促进HDL功能，抑制PM2.5滴注引起的内皮依赖性的血管舒张功能紊乱，提示运动干预可增加心血管系统应对外部刺激如空气污染物的能力。本项目通过前瞻性定组人群随访，结合体内体外实验，系统性评价了空气污染、特别是PM2.5暴露引起HDL失功能化加剧动脉粥样硬化进程中的潜在机制和关键信号分子与通路，为最终阐明空气污染引起心血管疾病的关键致病机理及其防治提供新的科学依据。