USP2在细胞抗病毒反应中的作用及机制

在早期的抗病毒反应过程中最重要的事件是I型干扰素的产生和发挥效应。病毒感染诱导细胞启动I型干扰素的表达，随后I型干扰素通过诱导抗病毒基因的表达，抑制病毒的复制并引发被感染细胞的凋亡。病毒感染诱导I型干扰素产生的过程受泛素和去泛素化系统的精密调控。我们用荧光素酶报告基因系统筛选出包括去泛素化酶USP2在内的多个影响I型干扰素产生的泛素相关酶。前期实验表明，USP2抑制仙台病毒诱导的IFN-beta启动子激活；USP2基因敲除的细胞在病毒感染后干扰素和抗病毒基因的转录明显增加，提示USP2负调控病毒感染诱导的I型干扰素的表达。本项目将进一步确定USP2在细胞抗病毒I型干扰素表达通路中的作用，深入探讨其作用机制,为阐述细胞抗病毒反应的分子机制提供更多信息，也为抗病毒治疗提供可能的新策略。

包括病毒在内的病原体入侵机体后，机体识别病原体后能产生包括炎症反应和干扰素效应在内的天然免疫应答以清除病原体，并指导适应性免疫应答的产生。多种天然免疫病原模式识别受体参与识别病原体，启动一系列信号转导过程，从而启动炎症因子和I型干扰素的产生；适应性免疫应答也需要淋巴细胞受体特异性识别病原后启动信号转导。在本项目的资助下，我们发现去泛素化酶USP2在多种免疫信号转导通路中发挥重要调控作用，其中在炎症因子和仙台病毒诱导的转录因子NF-kappaB的活化过程中，USP2a通过持续性与TRAF6相互作用并去除TRAF6的K63位连接的泛素化，负调控NF-kappaB的活化，从而抑制炎症因子的表达。在T细胞活化通路中，USP2a能通过去除TRAF6上的SUMO化，促进TRAF6与MALT1的相互作用，从而正调控TCR信号转导通路。同时我们也发现E3泛素连接酶STUB1能通过促进CARMA1发生泛素化修饰而正调控TCR信号转导通路。项目共发表基金标注的SCI论文3篇，包括J Mol Cell Biol 一篇, Eur J Immunol 一篇, Protein Cell 一篇。