组蛋白去乙酰化酶泛抑制剂panobinostat在淋巴瘤中激活癌基因PIK3C2B的机制研究

The obstacles the histone deacetylase (HDAC) pan-inhibitor panobinostat (LBH589) faced during clinical development leads to the concept that further understanding about the regulatory mechanism of HDAC towards various tumor related genes is still urgently demanded. Prior to this project, it was discovered that in a lymphoma model that the basal expression of the oncogene of class II phosphoinositide 3-kinase C2B (PI3KC2B) was suppressed, the administration of LBH589 activated PIK3C2B, whereas in other lymphoma models that PIK3C2B was basally expressed , LBH589 showed minimal effect on PIK3C2B. Based on these observations, it could be assumed that the regulation of PIK3C2B was mediated via some specific isoforms among the 11 HDAC family members, and the activation of PIK3C2B antagonized the therapeutic efficiency of LBH589. Hence, this project aims at identifying the specific HDAC isoforms related to oncogene PIK3C2B regulation and discovering the detailed regulatory mechanism of HDAC on PIK3C2B. Furthermore, this project would investigate the impact of activated PIK3C2B in LBH589 treatment.

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）泛抑制剂panobinostat(LBH589)在临床应用中的局限性启示，需进一步探索HDAC对大量肿瘤相关基因的调控机制。本项目前期发现在一个癌基因磷脂酰肌醇3-激酶Ⅱ家族B亚型(PIK3C2B)本底表达受抑制的淋巴瘤模型中，LBH589具有激活PIK3C2B的功能，同时，在其它PIK3C2B本底表达正常的淋巴瘤模型中，LBH589对PIK3C2B表达无明显影响。基于上述现象，推测PIK3C2B基因的活化水平受HDAC家族11个成员中部分特定亚型调控，并且，激活的PI3KC2B对LBH589的抗肿瘤活性发挥了拮抗作用。因此，本项目拟鉴定参与癌基因PIK3C2B调控的特定HDAC亚型，由此阐明HDAC调控癌基因PIK3C2B的机制。进一步地，拟考察激活的PIK3C2B基因对LBH589抗肿瘤活性的影响。

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）泛抑制剂panobinostat(LBH589)在临床应用中的局限性启示，需进一步探索HDAC对大量肿瘤相关基因的调控机制。本项目前期发现在一个癌基因磷脂酰肌醇3-激酶Ⅱ家族B亚型(PIK3C2B)本底表达受抑制的淋巴瘤模型中，LBH589具有激活PIK3C2B的功能，同时，在其它PIK3C2B本底表达正常的淋巴瘤模型中，LBH589对PIK3C2B表达无明显影响。基于上述现象，推测PIK3C2B基因的活化水平受HDAC家族11个成员中部分特定亚型调控，并且，激活的PI3KC2B对LBH589的抗肿瘤活性发挥了拮抗作用。因此，本项目拟鉴定参与癌基因PIK3C2B调控的特定HDAC亚型，由此阐明HDAC调控癌基因PIK3C2B的机制。进一步地，拟考察激活的PIK3C2B基因对LBH589抗肿瘤活性的影响。. 通过本项目研究，发现在PIK3C2B本底表达受抑制的淋巴瘤细胞系Ramos模型中，可能调控PIK3C2B基因表达的HDAC亚型是HDAC9，且HDAC9抑制PIK3C2B基因表达，其机制可能与胞内细胞骨架蛋白有关。本项目还增加了HDAC和PI3K家族双靶点抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂工具的设计和研究，均获得了活性较高的优选化合物。本项目也对一个活性优于LBH589的新型HDAC抑制剂进行了研究，发现其与LBH589一样可在PIK3C2B本底表达受抑制的淋巴瘤模型中激活PIK3C2B，并且，该抑制剂具有成药、应用潜力。. 本项目支持下，现产出高水平SCI论文3篇， 1个国家一类新药获批开展临床试验。本项目培养出站博士后1人，毕业博士3人。