GSK-3β调控下的LKB-1/AMPK信号通路在Aβ产生和聚集的机理研究

GSK-3β的激活与Aβ的产生和聚集有着密切的联系, 我们最近研究结果证实了GSK-3β参与细胞自噬的调控。我们的前期研究工作也提示GSK-3β参与了调控与细胞代谢有关的LKB-1/AMPK信号通路。而其他文献提示磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）的活性变化与Aβ的产生和聚集、以及细胞自噬都有密切的联系。所以，在本课题中，我们的中心假设是：GSK-3β异常激活，下调LKB-1/AMPK活性，导致自噬溶酶体途径障碍，从而造成毒性Aβ产生与聚集。 本课题的长远目标是阐明GSK-3β调控下的LKB-1/AMPK信号通路在Aβ产生和聚集的机理，阐明自噬溶酶体途径障碍异常导致毒性Aβ的产生与聚集的机制，探讨通过调控GSK-3β、LKB-1/AMPK等细胞内信号通路治疗或预防AD的可行性。

GSK-3β的激活与Aβ的产生和聚集有着密切的联系，研究结果证实了GSK-3β参与细胞自噬的调控。GSK-3β也参与了调控与细胞代谢有关的LKB-1/AMPK信号通路。而其他文献提示磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）的活性变化与Aβ的产生和聚集、以及细胞自噬都有密切的联系。所以，本课题的中心假设是：GSK-3β异常激活，下调LKB-1/AMPK活性，导致自噬溶酶体途径障碍，从而造成毒性Aβ产生与聚集。本课题研究结果显示GSK-3β抑制剂可以通过AMPK激活，从而抑制Aβ的表达。本实验进一步证明GSK-3β抑制剂在防治阿尔茨海默病的机理。.有关自噬调控Aβ的表达，已经有部分文献报道，但自噬通路对Aβ产生与聚集的α-secretase和γ-secretase complex关系的研究未见研究，本实验显示自噬抑制剂3-MA上调了γ-secretase complex，这也是首次探讨该机理。阐明自噬溶酶体途径障碍异常导致毒性Aβ的产生与聚集的机制，为AD的防治提供新的理论依据和突破点。