转录因子Runx3诱导脓毒症树突状细胞分化成熟障碍的分子机制

树突状细胞（DCs）分化成熟障碍是脓毒症机体免疫功能抑制的关键环节，探明其中的信号转导机制是脓毒症发病机制和防治研究亟待解决的重要问题。近年发现的抑癌基因新成员Runx3是 TGF-β1信号通路中起重要调控作用的转录因子，它在调节DCs分化成熟和免疫功能方面同样扮演着重要的角色。本课题运用细胞生物学与分子生物学技术，拟探讨TGF-β1信号通路中转录因子Runx3参与脓毒症DCs分化成熟及免疫功能障碍的分子机制，并试图利用调控DCs的Runx3表达来"逆转"脓毒症的免疫抑制状态，为深入阐明脓毒症的免疫紊乱机制提供理论依据和实验基础。本课题的实施将为脓毒症防治研究开拓新的思路和方向，有望获得脓毒症免疫调节治疗的新靶点。

树突状细胞（DCs）分化成熟障碍是脓毒症机体免疫功能抑制的关键环节，探明其中的信号转导机制是脓毒症发病机制和防治研究亟待解决的重要问题。近年发现的抑癌基因新成员Runx3 是 TGF-β1 信号通路中起重要调控作用的转录因子，它在调节DCs 分化成熟和免疫功能方面同样扮演着重要的角色。本课题通过复制小鼠盲肠结扎穿孔（CLP）脓毒症模型，完成了以下研究内容：①脓毒症SIRS期和免疫抑制期中骨髓与脾脏CD11c+DCs的表型（CD80、CD86、I-Ab、CCR5、CCR7、PD-L1）与Runx3基因和蛋白表达水平的相关性；②脓毒症SIRS期和免疫抑制期中调节性T细胞分化与Runx3基因和蛋白表达水平之间的相关性；③抑制Runx3转录活性对脓毒症免疫抑制的干预治疗作用。我们在上述研究中首次发现，Runx3过度表达引起DCs对TGF-β1免疫抑制作用敏感性增强，导致DCs分化成熟障碍及功能异常，正性共刺激分子（CD80和CD86）、MHC-II分子和趋化因子受体CCR5、CCR7表达降低，负性共刺激分子PD-L1表达升高，同时脓毒症后期调节性T细胞（Tregs）的Runx3表达增加，Runx3与转录因子Foxp3具有协同促进Tregs增殖的效应，这与脓毒症免疫抑制状态密切相关。通过抑制Runx3表达具有抑制DCs成熟障碍的作用，改善脓毒症的免疫抑制状态，为以DCs为靶点调节治疗脓毒症提供了理论依据和实验基础。