FGF9基因突变导致多发性骨关节连接综合征的致病机制研究

在遗传性骨关节疾病中，多发性骨性关节连接综合征(multiple synostoses syndrome, SYNS)是一类常染色体显性遗传疾病，目前对该病的认识有限。已知 SYNS1型和SYNS2型分别与NOG及GDF5基因突变有关。课题组在一SYNS3型家系中发现一新的致病基因-FGF9，并在国际上首次报道了FGF9基因突变可导致SYNS3的发生。这一基因第99位的丝氨酸被天冬酰胺所替代，导致FGF9信号传导障碍、软骨细胞增殖及分化异常，致使关节发生骨性连接。为研究FGF9基因在骨关节发育中的作用及其突变导致SYNS3的机制，本课题拟应用Red/ET同源重组技术，将FGF9单碱基突变（S99N）定点敲入小鼠基因组，在整体动物水平上研究该基因突变对关节发育的影响。在已有的研究基础上，进一步揭示SYNS的发生机制对骨关节发育研究、骨关节疾病的诊断、治疗等方面都将具有十分重要的意义。

课题组在前期工作中，发现FGF9基因突变能够导致与受体FGFR3结合减弱使FGF信号激活下降, 从而引起多发性骨性关节连接综合征的发生，这一疾病是以多处关节形成及发育发生障碍为特征的遗传性疾病。课题组应用分子动力学模拟及自由能计算的方法，对突变FGF9基因与受体FGFR3结合减弱的原因进行分析，发现S99N突变的FGF9分子同源二聚体形成能力减弱，打破了FGF信号的单体和二聚体之间的平衡。而这一平衡因素是调控FGF信号胞外基质亲和力及组织弥散的关关键因素。课题组利用FGF9突变小鼠模型，从关节发育早期到关节形成后的骨骼发育，检测突变对关节的形成以及软骨细胞、成骨细胞发育的影响，从蛋白水平、RNA水平阐明FGF信号对关节发育的重要作用，以此揭示FGF信号影响关节发育的机制。这些研究结果提示，FGF9的失功能性突变可能打破了其单体与同二聚体间的平衡，发生弥散性异位表达，进而造成功能获得性的显性效应。这项研究有望拓展FGF家族在骨关节疾病治疗中的应用，从而带来一个新的治疗前景。