肿瘤微环境中M-CSF和核因子kB上调Fra-1促进巨噬细胞向M2d型转化的机制

近年研究发现，肿瘤微环境中巨噬细胞向M2d型转化是促进肿瘤不断生长的主要原因，但其机制尚未阐明。申请人最新研究显示：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中Fra-1高表达上调IL-6表达，进而促进M2d型巨噬细胞生成，但肿瘤组织驯化下肿瘤相关巨噬细胞Fra-1上调的机制仍未得到充分解释。本研究拟采用数种先进的实验技术证明：1. M-CSF激活MAPK通路活化Fra-1，进而介导巨噬细胞向M2d型转化。2. 巨噬细胞向M2d型转化过程中NF-kB与Fra-1发挥协同作用。3. M-CSF活化NF-kB进而介导巨噬细胞向M2d型转化。以上研究可以明确肿瘤微环境中调控TAMs表型向M2d型转化可能涉及的信号通路，通过阻断相关分子，改变微环境从而对肿瘤进行控制。目前单个分子靶点治疗肿瘤很难达到预期效果，我们的研究为同时调节肿瘤网络系统中的多环节药物研发提供理论依据，为肿瘤的多靶点分子靶向治疗提供新思路。

本研究旨在揭示在肿瘤微环境巨噬细胞中Fra-1以及PTEN影响M2型巨噬细胞极化的分子机制以及相关的信号转导途径，最后明确Fra-1以及PTEN在肿瘤微环境中的表达调控机制。为进一步阐明Fra-1的促癌以及PTEN的抑癌机制为今后的应用提供实验依据。对调控起重要作用的关键分子如miR-21a，再以荷瘤鼠为模型展开体外动物实验检测其与肿瘤发展和预后的相关性，探讨以其作为肿瘤治疗靶标和预后判断标志物的可行性。为建立针对不同基因改变的个体化治疗方案奠定基础。为深入阐明肿瘤的微转移机制和未来发现调控微转移的药物靶点提供新的线索，并找寻解决改变微环境从而对肿瘤进行控制这一难题的新途径，为进入临床研究提供可靠的依据。. 虽然以往有大量实验研究肿瘤细胞中IL-6/JAK/STAT3信号通路对肿瘤细胞生长、浸润和转移的作用，但是原癌基因Fra-1 和IL-6/JAK/STAT3信号通路在M1型巨噬细胞向M2d型细胞分化中的作用的研究尚少有报道。 IL-6上调所引发的巨噬细胞转型的分子机制已经揭示，在该过程中，至于Fra-1转录因子的刺激是否存在其他分子，如NF-KappaB的协同增益作用是本研究的创新之处。大量研究证据显示，在很多肿瘤组织或是细胞系中会有PTEN基因的缺失或突变，PTEN在癌症的发生、发展过程中具有不容忽视的功能，但是对PTEN在促进肿瘤细胞发生、发展的肿瘤微环境中的功能及相关分子调节机制、信号通路等问题尚无报道。本项目从PTEN抑制PI3K/Akt/mTOR信号途径进而抑制肿瘤微环境M2型巨噬细胞极化的作用展开研究，揭示了PTEN的一个新的抗肿瘤作用机制，同时通过开展NHERF-1（EBP50）对PTEN的表达调控研究，进一步阐明PTEN 的抑癌机制和抑癌途径，在国内外尚属首次报道。相信通过本项目，能够深化对Fra-1 和PTEN在调控肿瘤微环境方面具有潜在作用的认识，为进一步对肿瘤微环境进行深入细致的研究，为探索出细胞间相互联系的内在规律提供了帮助。. 综上，阐明巨噬细胞在微环境中功能变化的分子机制，发挥其积极作用，最大限度地激活巨噬细胞的抗肿瘤活性，该项工作对深入研究肿瘤免疫和肿瘤治疗具有重大意义。