肿瘤微环境中炎症向肿瘤转化蛋白调控网络的研究

肿瘤微环境是一个复杂的开放系统，其分泌蛋白质组是肿瘤细胞和各类间质细胞分泌蛋白的集合，是受到多维调控的动态的功能网络。在特定肿瘤微环境中，肿瘤细胞的分泌蛋白和其它细胞的分泌信号互为调控，相互影响，决定着肿瘤细胞的转归和命运。上皮间叶转换（epithelial-mesenchymal transition, EMT）是肿瘤细胞脱离原发灶，发生侵袭转移的起始步骤；肿瘤相关成纤维细胞（TAF）和肝脏活化的星形细胞（HSC）是肿瘤微环境中一类重要的间质细胞。研究肿瘤微环境中的分泌蛋白质组成和动态变化规律，用稳定同位素标记定量蛋白质组学分析和高精度质谱鉴定，获得肿瘤细胞EMT表型转化相关的分泌蛋白谱，诱导肿瘤细胞发生EMT表型转化的TAF/ HSC分泌蛋白谱，以及肿瘤细胞和成纤维细胞相互调控的功能蛋白网络，揭示微环境在肿瘤复发转移中的作用，探讨结肠癌肝转移可能的分子机制。

肿瘤微环境与肿瘤的发生发展密切相关，其中的免疫细胞、炎症细胞及其产生的细胞因子、趋化因子等介导的炎症反应在肿瘤增殖、凋亡/坏死、上皮间叶转换（epithelial-mesenchymal transition, EMT）、侵袭转移和耐药性调控中发挥重要作用。肿瘤微环境是一个复杂的开放系统，其分泌蛋白质组是肿瘤细胞和各类间质细胞分泌蛋白的集合，是受到多维调控和动态的功能网络。在特定肿瘤微环境中，肿瘤细胞的分泌蛋白和其它细胞的分泌信号相互调控，决定肿瘤的进展。EMT是实体肿瘤细胞脱离原发灶，侵入基底膜进入外周血发生侵袭转移的起始步骤。同时，肿瘤微环境中的肿瘤细胞、肿瘤相关成纤维细胞（TAF）、巨噬细胞（TAM）和淋巴细胞等重要间质细胞可以分泌特殊炎症因子，进一步刺激炎癌转化，刺激肿瘤细胞和外周血循环肿瘤细胞（circulating tumor cells, CTC）的生长增值。本研究采用稳定同位素标记和高精度质谱鉴定的定量蛋白质组学技术，分离和鉴定特定肿瘤微环境中炎症向肿瘤转化的蛋白调控网络、重要节点蛋白与功能，以及动态变化规律。结合细胞生物学和分子生物学功能分析，认识肿瘤微环境中特定因子改变与肿瘤进展的关系。本项目完成了任务书规定的研究计划，在食管癌趋化因子GRO/CXCR2自分泌增殖环路与炎癌转变、细胞凋亡调控基因Smac与食管癌化疗敏感性关系、肝癌炎癌转变重要节点蛋白annexin A2、食管癌EMT转变相关蛋白NDRG1，以及细胞死亡调控基因RIP3与食管癌增殖和耐药机理等方面探讨了食管癌和肝癌从炎症到肿瘤发生过程中，非可控性炎症恶性转化的调控网络、重要节点分子及其作用机理，具有一定的科学意义和潜在应用前景。发表论文36篇（SCI收录论著16篇、中文核心期刊文章17篇和综述10篇）；会议摘要38篇（国际和国内会议分别为13和25篇）；学术会议特邀和分组报告9次（国际4次和国内5次）；举办国内学术会议两次（约500人）；5人5次出国参加国际学术会议交流；参编专著2部；授权和申请国家发明专利4项（授权3项）；培养博士后2人（出站1人）和研究生21人（博士9人、硕士1人、博士生6和硕士生5人，以及培养中青年学科带头人2人。