肿瘤微环境中legumain调控巨噬细胞M2型极化促进肿瘤进展的机制研究

Tumor microenvironment is a key factor determining the biological behavior of tumors. As an important cell component of tumor microenvironment, tumor-associated macrophages (TAMs) play an important regulatory role in tumor progression. Therefore, it is of great significance to explore the factors affecting the function of TAMs in the process of tumor progression, and reveal its regulatory mechanism for the treatment of tumors. In the previous studies, we found that TAMs can express and secrete a large amount of legumain, and knockout of legumain in the tumor microenvironment significantly inhibit tumor growth, but the mechanism has not been reported. Here, our study will detect the correlation between legumain expression and TAMs polarization in tumor tissues first. Then legumain knockout mice will be used to analyze the effect of legumain, the source of TAMs, on tumor progression, and to elucidate its molecular mechanism. Finally, explore the application of legumain knockout in TAMs in the clinical treatment of cancers. Our work will help to understand the mechanism underlying the effect of TAMs in tumor progression, and providing new ideas and theoretical basis for clinical treatment of cancers.

肿瘤微环境是决定肿瘤生物学行为的关键因素，作为肿瘤微环境的重要细胞组成，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）对肿瘤的进展有重要的调控作用，因此，发掘针对肿瘤进展过程中影响TAMs功能的因素及揭示其调控机制对肿瘤的治疗有重要意义。前期工作中，我们发现TAMs能够表达并分泌大量的legumain，在肿瘤微环境中敲除legumain能够显著抑制肿瘤的生长，但其具体作用机制尚未见报道。据此，本课题将首先明确肿瘤组织中legumain的表达与TAMs极化的相关性；然后利用legumain基因敲除鼠分析在肿瘤发展过程中TAMs来源legumain对肿瘤进展的影响，并阐明其分子机制；最后探索敲除TAMs中legumain在肿瘤临床治疗方面的应用。本项目有助于完善TAMs来源legumain在肿瘤进展中的作用机制，提供很好的诊断和治疗靶点，为临床治疗肿瘤提供新的思路和理论依据。

肿瘤微环境是决定肿瘤生物学行为的关键因素。作为肿瘤微环境的重要细胞组分，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）对肿瘤的进展有重要调控作用。天冬酰胺内肽酶legumain是一种保守的组织蛋白酶，肿瘤组织中肿瘤细胞及肿瘤相关巨噬细胞均存在legumain的高表达，且legumain表达水平与多种肿瘤的恶性程度正相关。本项目旨在探索肿瘤微环境中TAMs来源legumain调控肿瘤进展的作用及其分子机制。.在项目的资助下，我们发现legumain在人乳腺癌组织的表达与M2型巨噬细胞含量呈正相关，且乳腺癌中高表达legumain通常预示较高的恶性程度及不良预后。我们在legumain全身敲除小鼠和野生型小鼠体内构建小鼠原位乳腺癌模型，发现TAMs中敲除legumain通过促进肿瘤细胞衰老抑制肿瘤生长。Legumain含有的RGD序列可与巨噬细胞表面的integrin αvβ3结合抑制STAT1的活化，TAMs敲除legumain可以维持JAK1/STAT1信号的持续激活，同时表达高水平的iNOS，使巨噬细胞维持M1型促炎表型，增加IL-1β的表达和分泌，进而促进肿瘤细胞衰老。将legumain敲除小鼠的骨髓移植给正常乳腺癌荷瘤小鼠，可以有效的抑制乳腺癌生长，并增加乳腺癌组织中巨噬细胞M1/M2型比例、STAT1的活化、iNOS的表达及促进肿瘤细胞衰老。本研究揭示了巨噬细胞来源legumain通过调控巨噬细胞极化影响肿瘤生长的作用及机制，为靶向肿瘤相关巨噬细胞的临床治疗策略提供了潜在靶点。.此外，我们还探索了巨噬细胞中丝氨酸代谢对抗病毒和抗肿瘤免疫的影响，发现丝氨酸代谢能通过抑制ATP6V0d2介导的YAP溶酶体降解拮抗抗病毒先天免疫，同时丝氨酸代谢也能通过调控IGF1-p38轴影响巨噬细胞极化，参与巨噬细胞介导的肿瘤等免疫性疾病的治疗，为靶向巨噬细胞治疗肿瘤及感染类疾病提供理论基础。