海马下托环路功能异常在颞叶癫痫耐药形成中的作用

The pathogenesis of pharmacoresistance in epileptic patients has not been fully elucidated. The incidence of pharmacoresistance is higher in temporal lobe epilepsy. Based on preliminary finding in our pilot study, the applicant proposes that the abnormal function of the subicular circuit may play a role in the pharmacoresistance in temporal lobe epilepsy. In the current project, we will further test the hypothesis in clinical level as well as in animal model of multiple-AED resistance. Moreover, we would investigate the key role of subiculum--entorhinal cortex pathway in pharmacoresistance and explore its cellular mechanism. In summary, we will utilize fMRI, EEG recording, microelectrode recording and optogenic manipulations to reach our research goals. This project aims to shed light on the pathogenesis of pharmacoresistance on basis.of abnormal neural circuit; it may provide new treatment strategy for pharmacoresistant epilepsy in the future.

癫痫耐药形成的机制还不完全清楚。颞叶癫痫中耐药性癫痫发生的比例较高，申请人基于前期预实验结果提出，颞叶癫痫中海马下托和相关神经环路的功能异常可能是引起耐药行为的重要原因。本项目中，我们将在多药耐药动物模型和临床研究两个层次上进一步验证该假说，并阐明海马下托--内嗅皮层通路是否起着关键作用并明确其作用机制。本项目通过基础结合临床，采用高分辨率功能磁共振、脑电分析、微电极记录、光遗传学调控等多种方法实现研究目标。本项目从神经环路的新角度探索颞叶癫痫中耐药形成的机制，如获成功将能为难治性癫痫的治疗提供新策略。

在本项目中，课题组首先分析了耐药性颞叶内侧面癫痫（mTLE)的重要临床、影像和电生理特征，同时验证了海马下托和相关神经环路的功能异常是引起耐药性癫痫的关键因素。主要发现如下：（1）阐明了耐药性mTLE中海马和海马相关网络变化特征：在伴海马硬化的mTLE患者中，丘脑和苍白球萎缩、海马-丘脑通路损伤与继发性全面强直阵挛发作（sGTCS）的发生有关。此外，海马功能网络可能扮演比结构网络更为重要的作用，我们发现海马前后网络的动态变化和耐药形成以及记忆功能有关（主要结果在Brain connectivity审稿中）。（2）利用电生理和影像学研究发现，海马下托锥体神经元是颞叶癫痫中耐药的关键调控点。同时课题组揭示了内侧隔核中的胆碱能神经是通过直接投射到海马并激活其抑制性SST亚型的GABA能神经元从而发挥显著的抗癫痫作用，首次阐明了胆碱能神经环路在颞叶癫痫中的作用机制，以及黑质网状部（SNr）中GABA能神经元在颞叶癫痫中的作用及机制。（3）其它研究：微小局灶性脑皮质发育障碍（FCD）病灶的患者中，癫痫发作更容易出现在夜间；而且，PET-MRI融合分析方法能够大大帮助识别微小病灶的FCD。我们还观察到癫痫临床下发作在耐药性癫痫的致痫区定位中有重要价值。此外，mTLE患者中的语言记忆损害也与耐药形成密切相关，且海马的Papez通路损害是患者语言记忆损害的基础。这些结果能够为临床神经调控难治性癫痫提供理论依据，有望为临床精准治疗颞叶癫痫提供新的治疗靶点。