浆细胞样树突状细胞通过分泌干扰素α加重急性肾损伤的作用及机制研究

The pathogenesis of acute kidney injury (AKI) involves intrarenal inflammation. Plasmacytoid dendritic cell (pDC) is a unique DC subset that orchestrates immune responses. However, its role in AKI remains unknow. In our pre-study, pDC infiltratration and increased IFN-α production in kidney was observed after AKI. Meanwhile, delepleting pDC before AKI was associated with reduced kidney injury, indicating a pathogenic role of pDC in the disease. However, to date the potential role of pDC in AKI and its underlying mechanism remains unknown. We hypothesize that pDC infiltrates into kidney and secretes IFN-α upon injury, promotes intrarenal inflammation and proximal tubular cells injury, thus exacerbating AKI. In this project, using pDC conditional knockout mice and experiments at the molecular, cellular and in vivo level, we will provide solid evidence that pDC activation leading to increased IFN-α production to be a major mechanism in the kidney inflammation and proximal tubular cells desfunction. This project will highlight the pivotal role of unique immune cell subset- pDC in the pathogenesis of AKI, which can represent a new therapeutic approach for AKI therapy in the future.

免疫炎症反应是急性肾损伤（AKI）病理生理过程中的关键环节，浆细胞样树突状细胞(pDC)是一类在机体免疫炎症中起重要作用的树突状细胞亚群，但其在AKI中的作用尚不清楚。我们的前期研究发现，AKI时肾脏pDC浸润增加伴干扰素-α(IFN-α)表达上调，AKI前清除pDC可以缓解肾脏损伤，提示pDC在AKI的重要作用。目前未见关于AKI时pDC的作用及其机制的研究。据此我们提出假说：AKI时pDC浸润至肾脏局部并分泌IFN-α，促进肾脏炎症及肾小管上皮细胞损伤，加重AKI进程。本项目将结合pDC条件性敲除小鼠，从分子、细胞及动物水平多层次明确pDC是AKI时重要的致病免疫细胞，探讨肾脏招募pDC的机制，确定pDC通过分泌IFN-α促进AKI，揭示IFN-α促进肾脏炎症及肾小管上皮细胞结构及功能异常的机制。本项目将从致病性免疫细胞这个新视点探讨AKI的发生机制，为临床AKI的防治提供新思路。

免疫炎症反应是急性肾损伤（AKI）病理生理过程中的关键环节，浆细胞样树突状细胞(pDC)是一类在机体免疫炎症中起重要作用的树突状细胞亚群，但其在AKI中的作用既往无研究。本课题组明确了该群细胞的数量及活化程度在AKI不同时期的动态变化，发现AKI时肾脏内pDC浸润增加并表面活化标志上调，通过使用白喉毒素DTR-BDCA2转基因小鼠，成功在AKI时条件性的敲除该群细胞，避免先天性缺乏该细胞对发育的影响，明确了pDC在AKI时重要的致病作用。使用顺铂及缺血再灌注诱导的小鼠AKI模型，分别模拟临床药物性肾损伤及缺血性肾损伤，发现AKI时敲除pDC均可明显缓解肾脏损伤，改善肾脏组织的炎症状态、减少炎症细胞的浸润，减少肾小管上皮细胞的凋亡。在机制方面，本课题组在分子、细胞及动物水平揭示了pDC通过分泌干扰素-α(IFN-α)促进肾脏炎症及肾小管上皮细胞结构及功能异常。本项目从致病性免疫细胞这个新视点探讨AKI的发生机制，为临床AKI的防治提供了新的思路。.另外，本课题组发现了AKI时肾小管上皮细胞与免疫细胞的“crosstalk”，肾小管上皮细胞在调控 pDC趋化和活化中发挥重要作用，本项目筛选出了肾小管上皮细胞调控 pDCs 的几种趋化因子。针对肾小管上皮细胞在调控免疫中的重要作用，本课题组进一步筛选了一种肾小管上皮细胞高表达的分子-酰基羧酸水解酶（acyloxyacyl hydrolase, AOAH），并构建了AOAH 基因缺陷小鼠，通过多种急慢性肾脏疾病模型，明确了该分子的作用，并进一步验证了肾小管上皮细胞表达AOAH对肾脏免疫微环境的调控。.此外，本课题组还进行了尿毒症新型血液净化技术的研制，如脂质体吸附技术、表面修饰脂质体，并建立了对脂质体透析的生物安全性评价体系，可能开拓血液净化的内涵，为血液净化治疗清除毒素领域提供了新的思路和技术手段。以及研究抗生素在血液透析中的清除规律和药动学/药效学过程，研究枸橼酸抗凝对血液透析患者离子水平、骨代谢、骨转化的影响，为临床血液透析使用抗生素及枸橼酸抗凝提供理论依据。