利用药代动力学和清除动力学模型构建CRRT局部枸橼酸抗凝方案

Safety and efficacy of extracorporeal circuit anticoagulation is a crucial technique to hemodialysis, especially during continous renal replacement therapy (CRRT).Regional citrate anticoagulation (RCA) can successfully avoid the prolonged heparin exposure. It has the advantages of fewer bleeding complication, excellent anticoagulation effect,long life-span of dialyzers. In addition, because of chelation of ionized calcium, citrate probably can inhibit complement activation and leukocyte degranulation which may have anti-inflammatory and antioxidant synergistic therapeutic effects. But the traditional "trial and error" approach is hard to handle, always leading to instable ionized calcium level, but also at the expense of high labor and treatment cost. In the current study, we systemically study the citrate metabolism and pharmacokinetics of critically ill patients with acute kidney injury and the extracorporeal clearance of citrate and calcium. A mathematical model for "two-phrase calium supplementation" is developed based on the citrate pharmacokinetics parameters and calcium clearance principles, which can be applied to obtain the appropriate treatement prescriptions for critically ill patients during RCA-CRRT. Moreover,the results of study can facilitate the future establishment of automated regional citrate anticoagulation delivery system which is to declare intellectual right protection so that the regional citrate anticoagulation approach can be widely used in the clinic, and more importantly, save labor of physicians and nurses and reduce the cost of treatment.

安全而有效的抗凝是血液净化的关键和技术难点，尤以长时间的连续性肾脏替代治疗(CRRT)更为突出。局部枸橼酸抗凝(RCA)技术能避免长时间肝素暴露，具有出血并发症少、抗凝效果确切、滤器寿命长等优点，并可能通过抗炎、抗氧化作用而具有潜在治疗作用。传统的经验性"试错法"中枸橼酸和补钙速度不容易掌握，离子钙水平不稳定，人力和医疗成本巨大。本研究利用在体药代动力学方法获得各种危重急性肾损伤人群枸橼酸药代参数，并结合CRRT时枸橼酸和钙的体外循环清除动力学，构建RCA-CRRT "两阶段补钙"数学模型，从而获得适合各种CRRT模式、多种治疗参数以及适应不同危重病人群的RCA-CRRT治疗参数。以上述治疗参数为核心，有望构建具有独立知识产权的全自动局部枸橼酸抗凝系统，减轻医护人员的工作强度，降低治疗的监测费用，使RCA技术成为一种可以广泛推广使用的临床技术。

局部枸橼酸抗凝(Regional Citrate Anticoagulation, RCA)已被证实具有出血并发症少，体外抗凝效果确切，生物相容性好，透析器使用寿命延长等优点，改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）指南也明确在具有出血倾向的持续性肾脏替代治疗（Continuous renal replacement therapy，CRRT）患者中优先使用RCA抗凝。目前临床上开展RCA主要采用“试错法”，需要较多的人力、物力及特殊监测设备，临床推广困难。在本期国家自然科学基金的资助下，我们主要进行了以下几方面的研究：第一、对合并急性肾损伤的各种危重病患者进行枸橼酸药代动力学研究，从而获得相关药代参数。第二、以枸橼酸药代动力学和清除动力学模型为基础，利用我们发现的CRRT时RCA两阶段补钙理论，构建相关数学模型，并进一步优化。主要获得了以下研究成果：第一、已完成AKI人群枸橼酸药代动力学研究。在12例危重AKI患者中进行改良枸橼酸药代研究，结果发现：重症AKI患者与正常对照组枸橼酸体内清除率相似；枸橼酸体内基础浓度和峰值浓度两组也无显著差异。亚组分析显示，在接受升压药治疗和SOFA评分较高的患者，枸橼酸体内清除率有降低的趋势，但差异没有达到统计学意义。上述药代学数据代入枸橼酸血浓度预测公式，获得的理论数值和实际测定数据拟合良好。第二、(1)已采用透析体外循环清除动力学模型和枸橼酸药代动力学模型成功构建两阶段补钙数学模型，其中第一阶段除补充体外透析清除的钙以外，还需额外补充与枸橼酸螯合的蓄积钙；第二阶段，仅需补充体外透析清除的钙。 (2)已通过在体研究获得模型中重要系数，包括滤器内可弥散钙比例(fa)、血清中枸橼酸浓度与蓄积钙浓度相关系数(fb)等。(3)模型验证方面，目前九院肾脏科CRRT常规采用本模型，抗凝效果满意，日间CRRT不需更换滤器，大大降低医护人员工作强度，使RCA-CRRT成为九院常规技术。此外，我们以上述研究获得的参数为基础，正在构建双泵自动化RCA装置。已完成机械测试，软件书写基本完成，正在进行设备最后的调试和组装。上述研究结果构建了CRRT-RCA的补钙数学模型，使RCA成为可以精准定量的方法，并构建自动化RCA装置，为其在临床上广泛推广打下了基础。