浆细胞样树突状细胞产生I型干扰素的机制研究

Type I interferon is a crucial cytokine in the immune system. Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are a unique subset secreting massive amounts of interferon, and play important role in anti-viral, tumor and auto-immune response. The molecular mechanism of how pDCs produce IFN-I is still unclear. C3H zinc finger proteins are a newly discovered RNA-binding family that can regulate cytokine RNA stability. One of its members, ZC3H12C, has unknown functions. Based on our preliminary data, ZC3H12C is highly expressed in pDCs and the production of IFN-I by pDCs in ZC3H12C KO mice is downregulated. Furthermore, ZC3H12C KO mice have shown much less severe clinical symptoms in induced autoimmune disease models. Thus, we hypothesize ZC3H12C may play an important role in the production of IFN-I by pDCs. This projects will use transgenic mice models to investigate the immune function of ZC3H12C, show its physiological significance by using infection, tumor and autoimmunity models, and analyze the molecular mechanism of how ZC3H12C regulate IFN-I production in pDCs. The completion of this project will not only shred great insight in pDC and IFN-I biology, but also provide a potential immune therapy based on ZC3H12C to treat infections, tumors and autoimmune diseases.

I型干扰素是免疫系统中至关重要的细胞因子之一。浆细胞样树突状细胞（pDCs）是分泌大量I型干扰素的独特亚群，而且对病毒，肿瘤以及耐受免疫反应起重要作用。目前pDCs产生大量干扰素分子机制仍不清楚。C3H锌指蛋白是一种调控细胞因子RNA稳定性的新家族，而其中成员ZC3H12C的功能不详。我们初步数据表示：ZC3H12C在pDCs中特异性表达；ZC3H12C基因敲除小鼠的pDCs产生的I型干扰素显著下调；此缺陷对诱导性自身免疫疾病有保护作用。因此，我们推论ZC3H12C可能对pDCs干扰素产生有主导作用。本课题通过转基因小鼠模型，研究ZC3H12C的免疫功能，利用感染，肿瘤，自身免疫疾病模型来证明其生理重要性，进而阐明ZC3H12C在pDCs中控制干扰素的机理。本课题不仅可以进一步阐明pDCs干扰素产生机理，而且可以开发基于ZC3H12C功能治疗自身免疫疾病，感染和肿瘤的新免疫疗法。

TNF和IL-6是主导炎症和自身免疫疾病的主要细胞因子。 虽然它们作为免疫疾病的主要靶点，但其抑制药物在临床治疗效果不同 。TNF阻断药物在众多自身免疫疾病，包括风湿和银屑病，有广谱一致的显著治疗效果。相比之下， IL-6/IL-6R 阻断药物对治疗急性细胞因子风暴有良好效果，但是对银屑病/银屑病性关节炎效果不佳，甚至有恶化病情的反作用。C3H锌指蛋白（CCCH zinc finger proteins）是一种结合RNA的蛋白家族，具有强大的抗炎作用。 其家族成员包括TTP, Roquin，Regnase-1等，可以通过降解细胞因子mRNA抑制巨噬和T细胞功能 。杨克礼和赵继军团队发现，其中一个家族成员MCPIP3，在人类和小鼠的浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cells, pDCs）和巨噬细胞表达非常高；而且MCPIP3表达量和银屑病人病情有正相关性。pDCs是一种独特的分泌大量I型干扰素的免疫细胞。在免疫耐受中，pDCs功能紊乱在众多自身免疫疾病，比如系统性红斑狼疮症 (SLE)，的形成和恶化起主导作用5。但是，pDCs和IFN-I在银屑病的作用有相当争议。除了干扰素I， pDCs也会生产其它细胞因子比如TNF和IL-6。在pDCs中，MCPIP3可以直接降解IL-6 mRNA。MCPIP3缺陷的pDCs分泌超量的IL-6，可抑制巨噬细胞分泌的TNF和IL-12，而缓解IMQ诱导的类银屑病皮肤炎症。 MCPIP3也能降解IκBζ，间接调控IL-6. 申请人进一步发现，MCPIP3也能促进巨噬细胞分泌的TNF和IL-12。在巨噬细胞中， MCPIP3可以降解Regnase-1，间接促进TNF分泌。 而Regnase-1除了降解TNF mRNA以外，而且也降解MCPIP3，进行家族成员内的相互调控和平衡。本研究首次揭示pDCs 分泌的IL-6调控自身免疫疾病的机理，并提供治疗新靶点。