基于光催化自由基串联反应的系列吲哚生物碱全合成研究

Among numerous categories of natural products, indole alkaloids represent a large and diverse family and exhibit complex structures and significant bioactivities, thus having been the important research field in chemistry, biology, and pharmaceutical sciences. This project aims to accomplish the asymmetric total syntheses of six groups of indole alkaloids by developing efficient and general synthetic strategies towards their corresponding core structures, based on a new photocatalytic radical cascade method. The methodology is innovative in that a nitrogen-centered radical generated by direct homolysis of an aniline N–H bond would add to the enamine β-position under visible-light-mediated conditions, therefore reversing the classical reactivity between two electron-repulsive amine and enamine groups. Further radical cascade processes are expected to enable assembly of multiple C–N and C–C bonds in highly selective manners, as well as rapid establishment of molecular complexity and functional-group diversity. Overall, studies of the radical cascade as a key strategy for indole alkaloid synthesis in this project would be of important scientific significance and find further potential applications.

在众多天然产物的类别中，吲哚生物碱由于数量庞大、结构复杂、生理活性显著而成为化学、生物学和药学等学科的重要研究领域。本研究拟以新型的光催化自由基串联反应为核心方法，发展出高效、通用的骨架合成策略，针对六组不同结构类型的吲哚生物碱开展不对称全合成研究。方法学上，通过可见光光照条件下苯胺化合物N–H键的直接均裂产生氮自由基并加成到烯胺的β-碳上，突破了苯胺与烯胺的经典反应模式；进一步的自由基串联过程可以高选择性地构筑多个C–N及C–C键，快速形成分子结构的复杂性和官能团的多样性。基于该方法学的创新，发展针对系列吲哚生物碱的高效合成路线，具有重要的科学意义和潜在的应用价值。

在众多天然产物的类别中，生物碱由于数量庞大、结构复杂、生理活性显著而成为化学、生物学和药学等学科的重要研究领域。本项目以原创的光催化自由基串联反应和氧化去芳香化/DA环加成反应为核心策略，遴选数个分属不同生物碱家族和结构类型的复杂结构吲哚生物碱和二萜生物碱为目标分子，针对其独特的骨架结构和立体化学，凝练和抽提复杂稠环体系手性合成中的挑战性科学问题，以原子经济性的碳‒碳键和碳‒氮键的形成为研究重点，发展全新的氮杂稠环体系构筑策略和方法，在简捷高效地完成天然产物骨架构建的基础上完成若干具有重要生理活性的天然产物和药物的高效、原子经济的不对称合成。通过项目的实施，完成了10种结构类型共15个复杂结构天然产物的全合成或形式合成，其中7个天然产物为国际上首次完成。上述研究工作获得了具有国际影响力的研究成果，共发表包括Acc. Chem. Res.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等在内的SCI论文30篇，受邀合著由Elsevier出版社出版的生物碱领域权威工具书《The Alkaloids》第87卷，团队培养优青人才1名。上述研究工作的系统开展有利于促进我国在天然产物全合成这一重要领域的科学研究和人才培养，为创新药物的研发奠定物质基础。