头孢类药物成核过程分子聚集体结构演化规律及晶型调控研究

As the first step in pharmaceutical crystallization process, nucleation process directly affects the crystal structure, crystal habit, product purity, and the efficacy as well as the bioavailability of the final drugs. However, the research on this process is still insufficient now due to the micro and complexity of the nucleation process, and it is difficult to reveal the mechanism of nucleation process from the molecular level. The existence of the mentioned scientific problems leads to the lack of effective method to optimize and regulate crystal forms. In this project, cephalosporins are taken as the model object. A variety of process analysis techniques, characterization techniques and molecular simulation techniques will be used to analyze the aggregation of solute molecules in solution and the structural evolution of molecular aggregates in the nucleation process of cephalosporins. Then the intrinsic relationship between the structure of molecular aggregates, the solution chemical properties and the final crystal products can be determined and the molecular assembly mechanism of nucleation process can be revealed. Finally, the optimization rules of molecular assembly regulation in the nucleation process of cephalosporins will be summarized by investigating the polymorphic nucleation mechanism in different solvents, additives, templates and other experimental conditions. The results of this project can not only improve the existing crystal nucleation theory, but also guide the development and optimization of crystal form of pharmaceuticals which can contribute to improving the quality of pharmaceutical crystal products in China.

成核过程作为药物结晶精制的首要步骤，直接影响晶体产品的晶型结构、晶习、纯度，进而影响最终药物的药效与生物利用度等。但由于多晶型药物成核过程的微观性与复杂性，目前对于该过程的研究仍然不够充分，难以从分子层面揭示成核过程机理。上述科学问题的存在导致目前尚未找到晶型优化与调控的有效手段。在此背景下，本项目拟以头孢类药物为研究对象，综合利用原位过程分析技术、离线表征技术与分子模拟技术，全面系统地研究头孢类药物成核过程中溶质分子在溶液中的团聚情况以及分子聚集体的结构演化规律，探索分子聚集体结构、溶液化学性质与最终晶体超分子结构之间的内在联系，揭示成核过程的分子组装机理。最终，通过考察溶剂、添加剂、模板等条件对多晶型成核的影响规律，开发头孢类药物成核过程的调控方法与手段。本项目的研究成果不仅有助于完善现有晶体成核理论，而且可用于指导药物晶型的开发与优化，有助于提高我国晶体药物的产品质量。

成核过程作为药物结晶精制的首要步骤，直接影响晶体产品的晶型结构、晶习、纯度，进而影响最终药物的药效与生物利用度等。但由于多晶型药物成核过程的微观性与复杂性，目前对于该过程的研究仍然不够充分，很难从分子层面揭示成核过程机理，导致目前尚未找到晶型优化与调控的有效手段。在此背景下，本项目对药物成核过程及晶体结构调控进行系统研究。首先，对模型药物的稳定性及可能存在的固体形式进行细致的研究与表征，测定了不同晶型的热熔数据，依据热力学数据计算了不同晶型的吉布斯能量及相应晶型转变过程和活化能，并探讨了相应转化机理；此外，测定了模型药物在不同温度条件下不同溶剂中的溶解度数据，利用NRTL方程、Apelblat方程、λh方程等热力学模型对溶解度数据进行拟合计算，并计算模型药物混合过程与溶解过程的热力学性质；在此基础上，探究了不同溶剂在诱导模型药物晶型转变过程中所起的关键性作用，通过单晶结构解析、动态蒸汽吸附等手段考察了水在溶剂化物-纯晶型转变过程中所起的关键作用，通过临界水活度的计算确定了晶体结构转化路径及溶剂介导的脱溶剂过程的控制步骤；在此基础上，测定了模型药物在不同溶液条件下体系的成核诱导期，并利用傅里叶变换红外光谱及核磁谱分析了溶液与溶质之间的相互作用变化及溶质分子自缔合性质，结合密度泛函理论，探究了溶质分子与溶剂分子间作用力及分子构象变化规律，提出了分子结构、晶体结构、溶液化学性质及成核动力学之间的内在关联；最后，对结晶过程的晶体形貌调控也进行了进一步探究，结合生长动力学测定及分子模拟，考察了模型药物在不同溶剂条件下形成不同晶体形貌的分子机理，结合表面粗糙分析及晶面分子的表面性质分析，最终提出了基于溶剂阻塞机制的晶体形貌调控机制。本项目的研究成果不仅有助于完善现有晶体成核理论，而且可用于指导药物晶型的开发与优化，有助于提高我国晶体药物的产品质量。