基于离子液体溶剂的药物共晶多晶型成核过程分子组装机制及调控研究

Cocrystallization is considered as an outstanding strategy to optimize the solubility and bioavailability of active pharmaceutical ingredients. The study on the pharmaceutical cocrystal polymorphism contributes to the polymorphic screening and purification, in favor of further enhancing the efficacy. The "designable" ionic liquids are capable of regulating cocrystal polymorphism as solvents. This significant application will promote the cross-fusion of crystallization engineering, pharmacy and green chemistry. In this proposal, harnessing the ionic liquids solvents, we put forward a novel approach to study the molecular assembly mechanism in the nucleation process of pharmaceutical cocrystal polymorphism as well as the corresponding regulation rules. We will first analyze the influences of various ionic liquids on the thermodynamic and kinetic behaviors, then investigate the solute-solvent interaction along with the pre-nucleation aggregation during the cocrystallization process. Meanwhile, the relationship between the aggregation and the final crystal structure will be established. As such, we can reveal the effects of ionic liquids on the molecular assembly mechanism in the cocrystal nucleation process. On this basis, we will concentrate on the cocrystal polymorphic transformation process by analyzing the influence of ionic liquids structure on the nucleation and growth procedures. This proposal will provide a theoretical and technical support for expanding the application field of ionic liquids and controlling pharmaceutical cocrystal polymorphism.

药物共晶可改善药物溶解性，提高生物利用度，是新药开发的独特手段。研究药物共晶的多晶型行为有助于筛选晶型和提纯产物，可进一步提高药效。离子液体，具有“可设计性”，以其为溶剂调控药物共晶多晶型不仅是一条崭新途径，还可促进结晶工程、药学与绿色化学等学科的交叉融合。申请人在前期研究基础上，提出基于离子液体的药物共晶多晶型成核过程分子组装机制及调控规律的研究思路。本项目拟基于多种离子液体与共晶体系，系统分析离子液体的结构与特性对共结晶过程热、动力学行为的影响；明晰溶质-溶剂分子相互作用形式及作用力，阐明共结晶过程成核前溶液聚集体微观结构，关联聚集体结构与产物晶型之间信息，揭示离子液体结构与特性对共结晶成核过程分子组装的影响机制；在此基础上深化研究离子液体对共晶多晶型转化过程中成核与生长的影响机制。本项目将为拓展离子液体应用领域和药物共晶多晶型的调控提供实验依据和理论支持。

药物共晶可改善药物溶解性，提高生物利用度，是新药开发的独特手段。离子液体，具有“可设计性”，以其为溶剂调控药物共晶多晶型不仅是一条崭新途径，还可促进结晶工程、材料合成、药学与绿色化学等学科的交叉融合。本课题开展了不同溶剂对目标分子共结晶热力学和成核及分子组装过程影响的研究。本课题选择不同性质的溶剂体系，采用实验和分子模拟相结合的方法研究了溶剂对目标分子结晶热力学性质的影响规律和机制。在项目执行过程中，我们系统研究了溶剂种类、溶剂性质、结晶条件等对目标分子结晶热力学性质的影响，采用一系列经典模型对热力学数据进行拟合，应用分子动力学模拟计算了溶质-溶剂之间及溶剂-溶剂之间径向分布函数，阐明了溶质-溶剂之间及溶剂-溶剂之间相互作用形式及作用力，揭示了不同溶剂对共结晶过程的热力学影响机制。在此基础上，我们重点研究了不同性质离子液体（如阴阳离子不同）对目标分子共结晶成核及分子组装过程的影响，分析了共晶分子与不同性质离子液体溶剂之间的径向分布函数，揭示了共结晶过程成核前溶液聚集体微观结构特征，关联了聚集体结构与产物晶型之间信息。以上研究结果为拓展离子液体应用领域和药物共晶多晶型的调控提供实验依据和理论支持。.此外，在本项目执行期间，我们还进行了拓展性研究，增加了非晶木质素表面的无机纳米晶原位合成及有机无机复合钙钛矿结晶与优化的相关研究，创新性构建出一系列木质素基电化学储能复合材料，相关成果为高性能储能材料的结构设计及结晶过程调控提供了理论基础与技术支撑。.基于以上成果发表了论文9篇，申请专利3项，培养硕士研究生2名。