氨基酸晶体成核过程分子团簇结构重组机制及调控研究

Controlling crystal nucleation in solution crystallization is of critical importance during the preparation of pharmaceutical polymorph bearing the best performance in pharmacodynamics with exact structure. However, the assembly mechanism of nucleation is poorly understood. The crystal engineering studies suggested that the structural rearrangement within molecular clusters could alter nucleation pathway hence the formation of polymorphs. Using amino acids as model compounds, we study molecular association and clustering, the evolvement in cluster size and structure, as well as the mechanism of structural rearrangement within clusters in solution crystallization through a widespread array of ex situ and in situ spectroscopy techniques (IR, Raman and NMR), light scattering techniques (DLS and NPA), AFM, etc. in combination with computation simulations. The effects of molecular characteristics (i.e., functional groups, side-chain structure, chiral configurations, etc.) are further investigated to establish “molecular characteristics-clusters formation-nucleation kinetics” relationship. Various templates are screened to regulate the structural rearrangement process of clusters and crystallization pathway where the underlying mechanism will be explored. These studies will provide scientific fundamentals and base for rational design and precise preparation of polymorphic materials.

溶液结晶成核过程控制对于高效药物晶型的精准制备至关重要，然而晶体成核的组装机理仍不清晰。晶体工程学研究表明，晶体成核中分子团簇的结构重组过程与成核路径选择进而多晶型形成有关。本项目拟以氨基酸化合物为研究模型，综合运用离线和在线振动光谱、核磁、光散射和原子力显微镜等多种实验分析技术，结合量子力学和分子动力学计算模拟手段，研究溶液结晶中分子缔合与团聚过程、团簇大小与结构的演变规律以及结构重组的机理，并考察官能团、侧链结构、手性构型等溶质分子结构特性因素对结构重组过程的影响规律，构建“分子结构特性-分子团簇-成核动力学”相互作用关联；基于团簇结构重组机理的认识，进一步探究模板剂对成核分子团簇重组过程的调控规律，确立模板剂调控的活性位本质与机制，为多晶型材料的理性设计与可控制备提供研究基础和科学依据。

多晶型现象广泛存在于无机和有机晶体材料，在材料、能源、食品、医药等领域有着广泛的应用，尤其是在医药行业，药物晶型具有不同的晶体结构常表现出溶解度、溶出速率、生物利用度、储存和药效等差异，其纯度决定药物一致性评价的成败，受到制药监管部门的严苛规定与要求。溶液结晶是晶型药物制造的主要手段，晶体成核作为结晶的首要步骤，决定了多晶型的形成过程，然而，目前晶体成核的机理仍不完善，传统经典成核理论应用存在诸多局限，致使成核过程难以有效控制，高效晶型的精准制备仍难以实现。前期研究表明，晶体成核过程的团簇结构重组可能影响多晶型成核的动力学路径，但这些溶液分子缔合体、团簇调控晶体成核过程机制的仍不明确。.本项目重点探讨了溶液分子团簇或聚集体的结构重组过程及其与成核多晶型的联系，考察了分子结构特性因素包括手性构型、柔性、官能团等对团簇重组与成核过程的影响，探究开发了多晶型成核过程的调控方法，实现了药物晶型的可控制备。项目组选用了一系列羧酸类模型物质包括托灭酸、蛋氨酸、γ-氨基丁酸等，通过构建光谱+DFT理论计算结合的方法，解析了溶液分子聚集体结构与性质，揭示了溶质聚集体组装是由分子间相互作用力层级性决定的，但受溶剂化作用显著，阐明了晶体成核过程中分子团簇脱溶剂化重组致使多晶型伴随结晶的机制，项目组拓展研究了药物多晶型形成的机制与判定依据，首次提出了“多晶型结晶的四象限域”，从“第一性原理”角度判定预测了多晶型的形成；通过探究和综合分析了系列羧酸类分子的溶液缔合、聚集性质与晶体成核路径，阐明了分子聚集体与成核多晶型结构基元的结构关联性，提出了基于短程有序长程无序溶液团簇组装与重组的多步成核机理，发展了晶体成核理论；分别设计研究了固体模板剂和小分子添加剂对溶液分子缔合、团簇组装及晶体成核的调控规律，探明了模板剂或添加剂分子对晶体成核的作用机制，为药物多晶型的精准制备提供了理论基础。