内向整流钾通道Kir调控视觉信号传递的机制研究

Glaucoma is one of the most common optic neurodegenerative disease. Clinical studies have shown that the deficiency of inwardly rectifying potassium channel Kir in Müller glial cells is closely related to Glaucoma, but its pathological is not fully understood. Our preliminary data have demonstrated that the absence of inwardly rectifying potassium channel Irk2 in Drosophila glial cells lead to abnormal visual transmission. More importantly, this mutant defect was rescued by the expression of hKir4.1 in glial cells. Suggesting that the molecular mechanism of Kir channels regulating visual transmission in glial cells is conservative. In this proposal, we will use Drosophila as a model organism to investigate the molecular mechanism of Irk2 regulating visual transmission, employing combinational approaches of genetics, neurobiology, biochemistry and molecular biology. This study may shed new light on revealing the pathogenesis of Kir in glaucoma, which is of great significance for the drugs discovery.

青光眼（Glaucoma）是一类常见的视神经退行性疾病，临床研究显示Müller胶质细胞中内向整流钾通道Kir的缺失与青光眼疾病密切相关，但其致病机理目前还不完全清楚。我们前期研究显示果蝇胶质细胞中内向整流钾通道Irk2的缺失会导致视觉神经信号传递异常，而特异地过表达哺乳动物Kir4.1可以很好的挽救这种缺陷。由此推测胶质细胞中Kir通道调控视觉信号传递的分子机制是保守的。本项目将利用果蝇为模式生物，综合运用遗传学、神经生物学、生物化学、分子生物学等方法，研究Irk2调控视觉信号传递的分子作用机制。并阐明该机制的生物学功能。本项目的研究可能为揭示Kir通道在青光眼疾病中的致病机理提供新的视角，为相关的治疗药物的开发提供线索。

青光眼（Glaucoma）是一种神经退行性眼病，是全球第二大致盲性眼病，为不可逆致盲的主要原因。然而，与其它慢性神经退行性疾病相似，青光眼视网膜神经节细胞损伤的确切机制还不十分清楚。近几年来的研究发现，内向整流钾通道Kir4.1（Potassium Voltage-gated Channel Subfamily J Member 10, Kcnj10）介导的视网膜神经胶质细胞Müller细胞的激活是导致神经节细胞损伤的重要原因，但是其激活的分子机制及对胶质细胞和神经节细胞功能的影响还不是很清楚。本项目利用果蝇作为模式生物，通过遗传学、神经生物学、生物化学和分子生物学的手段，研究发现果蝇Irk2与哺乳动物Kir4.1在维持胶质细胞静息膜电位，保持视觉信号正常传导方面起着重要的作用。本项目前期的研究发现果蝇中Irk2突变会导致异常的视觉信号传递，免疫荧光染色证明Irk2在Surface和Satellite胶质细胞中特异表达，随后的机制研究发现胶质细胞中特异表达的Irk2通过虹吸Lamina层中的钾离子从而维持胶质细胞的静息膜电位，进一步的分析发现Irk2通过影响神经递质组胺的循环代谢介导抑制性神经元信号的传递，从而维持正常的视觉功能。本项目揭示了Kir通道在体内的生物学功能，对胶质细胞的功能调节机制有更进一步的了解，为发现青光眼及抑郁症等神经疾病新的治疗靶点打下基础。