孕期应激通过干扰海马神经元KIF17的表达和功能导致子代空间认知功能受损

Prenatal stress functionally and morphologically jeopardises the hippocampal development in offspring, which is associated with the defect of spatial learning and memory. Hippocampal KIF17 is the fundamental molecule for spatial memory and learning.Thus we demonstrate ①the effect of prenatal stress on KIF17 expression at postnatal 3rd and 9th week;②the relationship between this effect and the deficit of spatial learning and memory in offspring exposed to prenatal stress. To ahieve this goal, we generation of GFP-KIF17 transgenic mice. And we also compare the physiological parameters on learning and memory among control, prenatal and transgenetic groups; ③the underlying mechanisms of the effect on the expression of KIF17, including the epigenetic mechanisms; Thereby, we conduct the primary cellular culture via miming the physiological parameters under stress.This study explore the underlying mechanisms of the defect of spatial learning and memory in prenatally stressed offspring, which may provide specific target for clinical therapy.

孕期应激可损害子代海马的结构和功能，从而造成子代学习记忆功能受损。海马神经元KIF17维持海马神经元内学习记忆通路的完整，是海马依赖的空间学习记忆功能的重要分子基础。因此我们探讨孕期应激是否通过干扰海马神经元内KIF17的表达而造成子代空间学习记忆障碍及其机制。本研究建造束缚性孕期应激模型，①于子代出生后第3周和9周比较KIF17的表达；②为明确孕期应激通过影响KIF17造成子代空间学习记忆功能障碍，我们制作了KIF17过表达转基因小鼠以观察能否逆转孕期应激造成的认知障碍，并比较非转基因小鼠与转基因小鼠学习记忆功能生理指标以明确孕期应激如何通过KIF17造成子代学习记忆功能障碍；③最后模拟应激生理参数进行海马神经元原代培养，以探讨孕期应激影响KIF17表达的机制，包括表观遗传机制。本研究深入探讨孕期应激影响胎儿智力发育的机制，为临床治疗提供明确靶点。

根据健康和疾病的发育起源假说（DOHaD），孕期的不良暴露对子代发育产生深远的影响。研究表明宫内不良环境的影响会持续到成年。宫内暴露于孕期应激或过度糖皮质激素导致海马相关的认知功能缺陷。动物模型表明 宫内糖皮质激素暴露的子代出生后表现为高应激状态以及空间学习和记忆功能障碍。因此越来越多的研究开始关注孕期应激如何导致子代长期的海马相关功能障碍。表观遗传修饰可能与这一长期的功能受损有关。表观遗传修饰构成局部染色质结构的改变，不改变基本的DNA序列.。添加或移除相关基因的DNA甲基化是潜在的机制，可能有助于在子宫内暴露的记忆。本研究发现，束缚性应激后羊水糖皮质激素激素浓度增加。升高的糖皮质激素抑制胎儿海马神经干细胞的增殖和分化，这一过程与抑制海马KIF17表达和功能相关。我们进一步发现，过量的糖皮质激素增强甲基转移酶1和3与KIF17基因启动子的结合，导致KIF17基因的高甲基化。最终KIF17高甲基化的子代表现为高应激状态和海马相关的空间学习记忆功能受损。