羟基酪醇对孕期应激引起的子代认知功能障碍的预防和保护作用

Fetal brain development is the most important progress in human growth. Epidemiological and experimental studies indicate that chronic or repeated prenatal stress causes various disorders, such as cognitive dysfunction, immune dysfunction and mental problems. Previous studies have suggested that oxidative damage is involved in prenatal stress-induced disorders. Our recenlt studies found that mitochondrial dysfunction plays an important role in prenatal stress-induced cognitive dysfunction. We have shown that prenatal stress significantly impair the offspring's learning and memory, increase oxidative damage and also impair mitochondrial biogenesis and function.Therefore, prenatal supplement with drugs or natural nutrients targeting mitochondria to enhance endogenous antioxidant defense and improve mitochondrial function is one of the effective approaches for preventing prenatal stress-induced cognitive impairment in offsprings. Hydroxytyrosol (HT) is a major polyphenol in olive oil and leaves. It has been reported that HT could eliminate oxidative stress, prevent diabetes and enhance endurance capacity by promoting mitochondrial biogenesis and activating phase II antioxidant system. However, there has been no study on the effect of HT on fetal brain development. Therefore, the aim of our study is to explore the preventive effect and mechanims of HT on prenatal stress-induced offspring cognitive dysfunction with a focus on the mechanism of targeting mitochondria to regulate mitochodnrial biogenesis and function.

胚胎期婴儿的大脑发育是机体生长发育过程中最重要的一环。流行病学以及动物实验揭示孕期长期或者重复的应激对于仔代婴儿的学习记忆能力、免疫能力、精神状态都有严重影响。已有研究提示，产前应激与氧化损伤关系密切，我们近期的研究发现产前应激能够增加子代神经细胞氧化损伤，影响子代大脑海马区神经元的线粒体的生成及功能，从而显著影响学习记忆能力。因此,通过母体补充改善线粒体功能的药物或营养素可能是预防产前应激的有效途径之一。羟基酪醇是近期发现的存在于橄榄油中的主要酚类化合物，能有效的促进线粒体生成，激活体内重要的二相酶抗氧化体系，从而在抵抗氧化损伤，预防糖尿病发生，提高机体运动能力等方面有重要作用。然而羟基酪醇对于婴儿大脑发育的研究尚未有报道。因此，本课题主要探索孕期补充羟基酪醇对于预防产前应激引起的子代学习记忆能力障碍的预防效果，并进一步探索其对线粒体的影响，以充分明了其保护机制。

人群和实验动物研究提示母体孕期应激能够诱导子代的情感和认知功能障碍，而大脑海马区中线粒体功能失调可能是重要因素。羟基酪醇是橄榄油中存在的一种多酚化合物，研究揭示其能够调控氧化应激和线粒体功能，本研究主要探讨羟基酪醇对孕期应激引起后代行为功能改变的保护效果和作用机制。实验利用孕期母鼠在妊娠第14-20天中进行束缚，同时进行羟基酪醇的补充（10，50毫克/千克体重/天）。研究结果显示羟基酪醇的补充显著提高后代雌雄子鼠的认知能力；有效抑制子鼠海马组织中神经元特异性表达的蛋白包括BDNF, GAP43, synaptophysin, NMDAR1, NMDANR2A, NMDANR2B等的降低；缓解孕期应激引起子代海马中氧化损伤和线粒体代谢紊乱包括线粒体复合物表达降低和线粒体DNA拷贝数降低。同时研究发现羟基酪醇能够诱导转录因子FOXO1、FOXO3、Nrf2等的表达，这些转录因子的激活可能是羟基酪醇调节线粒体代谢和氧化稳态的关键。另外羟基酪醇对大脑神经的保护作用在糖尿病模型小鼠中得到进一步验证，结果显示羟基酪醇的补充能够显著增加db/db小鼠大脑中的线粒体生成和二相酶活化，降低氧化损伤并促进神经元存活。为此，该研究从细胞和动物水平揭示了羟基酪醇改善海马线粒体代谢预防产前应激引起后代认知功能障碍的作用效果和作用机制，对孕期应激中神经保护研究具有重要意义，同时对羟基酪醇在神经保护中的应用提供丰富的科研证据。