孕期糖皮质激素对子代成年后肥胖症的影响及机制探讨

肥胖症危及健康，应激状态下的标志性激素- - 糖皮质激素与子代成年后肥胖息息相关，但相关的机制研究未见报道。本研究选用wistar大鼠为研究对象，已经初步建立孕期糖皮质激素导致子代低出生体重以及低出生体重小鼠成年后发生追赶性肥胖模型。接下来将分别采用表达谱基因芯片和基因甲基化芯片筛选下丘脑组织和脂肪组织中的关键基因表达变化并利用生物信息学方法比较芯片结果，结合已有报道，找出引起肥胖症发生的关键基因，通过免疫组化观察这些基因的表达情况。体外培养下丘脑细胞和与肥胖症发生密切相关的小鼠前脂肪细胞，观察糖皮质激素对这些基因进行表达调控的分子机制及可能存在的信号通路；并通过构建基因过表达、基因沉默质粒转染前脂肪细胞和构建基因敲除小鼠模型，分别在细胞水平和动物水平验证这些分子和信号通路，观察相应基因的表达情况。从而探索肥胖症发生的新机制。本研究将肥胖症的预防提前至宫内发育期，为治疗肥胖症提供可能的新靶点。

随着生活压力的增大和食品安全问题的突显，孕妇孕期遭受的不良刺激日趋加大，导致胎儿发育受到严重影响，其成年后发生代谢疾病的几率显著升高。因此，本研究着重于探索孕期糖皮质激素暴露和环境应激对子代宫内生长受限以及成年后发生追赶式肥胖的影响和发病的分子生物学机制,并研究研究叶酸对糖皮质激素暴露下胎盘发育和胎盘血管生成的保护作用。本研究从一个新的角度研究地塞米松诱导胎儿生长受限的发病机制，为临床上合理使用地塞米松提供充分的证据，以及HDAC1作为胎儿生长受限治疗的潜在的新靶点。.通过研究得到以下成果：.1、孕期暴露于糖皮质激素，子代出生体重低，成年后发生糖代谢异常和心血管功能异常等代谢紊乱性疾病，下丘脑瘦素和瘦素受体水平降低，JAK2/STAT3通路下游的NPY与AgRP（而非POMC）表达水平改变，进而影响摄食行为。.2、地塞米松对滋养层细胞的侵袭与凋亡产生不良影响。HDAC1能促进滋养层细胞的侵袭，抑制滋养层细胞的凋亡，并能够特异性结合于TIMP1与TIMP2启动子区域的GR位点。因此，HDAC1很可能是孕期应激引起胎盘发育改变的作用基因之一。.3、 本研究首次发现叶酸能有效纠正糖皮质激素暴露所致胎盘及胎儿宫内生长受限，在体外叶酸可促进糖皮质激素暴露所导致的胎盘滋养层细胞迁移功能的恢复，提高迁移相关因子的分泌。叶酸对于胎盘的保护性作用可能与叶酸纠正了糖皮质激素暴露引起的胎盘迷路区及胎盘滋养层细胞GRs下调有关。.4、本研究发现下丘脑瘦素和瘦素受体及其相关下游通路参与了孕期糖皮质激素引起的子代FGR及成年后追赶性肥胖的调节；从新的角度研究地塞米松诱导胎儿生长受限的发病机制，并发现HDAC1可能可以作为胎儿生长受限治疗的新靶点。首次发现叶酸在糖皮质激素暴露环境下对胎盘具有确切的保护性作用，为孕期合理使用叶酸和糖皮质激素提供新的理论依据。