Δ9-四氢大麻酚对胎盘发育的影响及机制研究

Marijuana is one of the most abused drugs in the world, with 16.2% of pregnant women who smoke marijuana during pregnancy and can cause adverse pregnancy outcomes such as fetal growth restriction. Δ⁹-tetrahydrocannabinol (THC) is known to be mainly responsible for the psychoactive effects of cannabis and cause a variety of hazards, especially in adverse reproductive events. However, the underlying mechanism of THC still remains elusive up to now. We found that THC impaired the migration and invasion of trophoblast through STAT3 signaling pathway, which may result in placental development disorder and adverse birth outcomes when taking marijuana during pregnancy. Our preciously results showed that the birth weight of neonates exposed to cannabis during pregnancy was reduced, and the pathological changes of placenta were found. Moreover, we demonstrated that THC impaired human trophoblast cell behavior via STAT3 signaling pathway. Furtherly, on the basis of the comprehensive study, this project is helpful to explore the relationship of THC exposure and FGR and identify the target genes by RNA-seq, under the effects of THC on placenta trophoblast and endothelial cells, thereby revealing exact molecular mechanism of adverse pregnant outcomes when exposed to marijuana during pregnancy.

大麻是世界上滥用最多的毒品之一，有16.2%的孕妇曾在孕期吸食大麻，并且可以导致胎儿生长受限等不良妊娠结局。Δ9-四氢大麻酚(THC)是大麻中最主要的精神活性物质，但是THC对胎盘发育的影响及调控机制并不清楚。本课题组发现THC可以通过STAT3信号通路抑制滋养层细胞的迁移及侵袭能力，这可能是导致孕期大麻暴露引起胎盘发育障碍、导致胎儿生长受限的原因。我们前期研究结果表明：孕期宫内大麻暴露的新生儿出生体重降低，胎盘组织结构出现病理性变化，并且THC可以通过STAT3信号通路影响滋养层细胞的生物学行为。本课题将通过多方面研究明确孕期大麻暴露与FGR的相关性，并且通过RNA-seq技术明确作用靶点，探讨THC对滋养层细胞以及血管内皮细胞生物学功能的影响，阐明THC造成胎盘发育障碍的分子机制，从而揭示孕期大麻暴露造成不良妊娠结局的具体分子机制。

研究背景：大麻是世界上滥用最多的毒品之一，大麻素是来源于大麻植物的具有精神活性的物质统称，其中最主要的是(–)-Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)，它对神经系统功能、肿瘤发生发展以及生殖系统功能有广泛影响。研究显示，孕妇在孕期吸食大麻所造成的生殖系统损伤主要由THC造成，它可以通过胎盘，并且在胎儿体内清除缓慢。大量流行病学调查显示，孕期吸大麻可增加早产、胎儿宫内生长受限、低出生体重儿发生率，并且潜在影响子代行为。动物实验证实，大麻素可以抑制哺乳动物卵巢激素的分泌；抑制垂体分泌催乳素；减少精子数目并抑制受精；孕期注射THC还可以影响胚胎着床和发育。越来越多的孕妇在怀孕期间吸大麻，这严重影响孕妇及胎儿健康。.研究内容：观察孕期吸大麻孕妇与正常健康对照组孕妇胎盘组织结构HE染色差异；检测孕早期、孕晚期胎盘组织、吸大麻孕妇胎盘、羊膜组织中是否存在大麻受体CB1、CB2以及表达差异；检测THC对人胎盘滋养层细胞、血管内皮细胞生物学行为的影响并进一步探究具体机制；动物实验验证孕期注射THC导致不良妊娠结局及其机制，进一步阐明孕期吸大麻与胎盘功能障碍的相关性。.重要结果及关键数据：1. 组织学水平显示，孕期吸大麻的孕妇其胎盘结构及血管形态较健康孕妇发生改变；大麻素主要受体CB1R、CB2R均表达于胎盘及羊膜组织。2. 细胞功能实验显示，THC通过降低p-STAT3Y705磷酸化水平抑制胎盘滋养层细胞的迁移、侵袭能力；THC通过降低RhoA/MLC活性抑制HUVEC细胞的迁移和小管形成能力；大麻素受体抑制剂可以部分拮抗THC损伤胎盘细胞功能的作用。3. 体内实验显示，孕期注射THC通过降低孕鼠胎盘组织大麻素含量和p-STAT3Y705磷酸化水平损伤胎盘结构，降低GTPase RhoA含量和p-MLC磷酸化水平损伤胎盘血管，从而影响妊娠结局。.科学意义：胎盘作为连接母体和胎儿的桥梁，滋养层细胞的功能影响胎盘发育以及妊娠的维持，通过上述研究阐明了孕期吸食大麻通过影响胎盘滋养层细胞和血管内皮细胞以及羊膜上皮细胞生物学行为，从而导致不良妊娠结局。