抗血小板增多药Anagrelide选择性抑制肿瘤生长的功能和机理研究

Using an “old drug new indication” strategy, we have identified an anti-essential thrombocytosis drug and a phosphodieaterase 3A (PDE3A) inhibitor Anagrelide (ANA) that inhibited cell proliferation or induced apoptosis of selected cancer cells. The present proposal is to investigate the molecular mechanisms of ANA in inhibiting cell proliferation and in inducing apoptosis. It also investigate the mechanisms underlying the selectivity of ANA. The goal is to understand the role of PDE3A and its cAMP/CREB signaling pathway and to identify new proteins and mechanisms in mediating the ANA-induced cell growth arrest and apoptosis. The results of this study will provide the basis and guidance for using ANA as an anti-cancer drug. It may also reveal novel anti-cancer drug targets and mechanisms regulating cancer cell growth.

我们运用从老药中发现新适应症的策略筛选发现一个治疗血小板增多症的老药：磷酸二酯酶ⅢA（PDE3A）抑制剂Anagrelide（ANA）有选择性抑制肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡的抗肿瘤新功能。该项目围绕ANA的抗肿瘤新活性，对ANA抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、以及其细胞选择性的分子机理分别展开深入系统的研究。首先是明确PDE3A及其调控的cAMP/CREB信号通路在ANA抑制肿瘤细胞增殖和诱导凋亡中的功能，其次是发现介导ANA抑瘤活性的新蛋白和新机制，最终是阐明ANA的细胞选择性机理，为临床运用ANA进行肿瘤治疗提供依据、诊断方法和用药指导，同时也将揭示新的抗肿瘤药物靶点和新的调控肿瘤细胞生长的机理。

该项目的主要研究内容和目标是阐明治疗血小板增多症的老药Anagrelide（ANA）抑制肿瘤细胞生长的分子机理和选择性抑制的原理。该项目按计划完成了全部研究内容并达到了预期目标。本项研究确定了ANA抑制肿瘤细胞生长的直接靶点是PDE3A，阐明了ANA抑制肿瘤细胞生长的两个机理：一方面是通过调控cAMP/CREB 信号通路来而导致G1细胞周期阻滞，另一方面是通过形成ANA-PDE3A-SLFN12复合体来诱导肿瘤细胞的凋亡，从而也阐明了ANA对肿瘤细胞选择性抑制的原理：只有同时表达PDE3A和SLFN12基因的肿瘤细胞才能被ANA选择性的抑制。研究还进一步发现多种免疫因子如IFN-α和IFN-γ能和ANA协同作用抑制肿瘤细胞生长和诱导肿瘤细胞凋亡并揭示了机理。该研究揭示了新的抗肿瘤药物靶点和新的调控肿瘤细胞生长的机理，同时也为临床运用ANA进行肿瘤治疗提供了试验依据、诊断方法和用药指导，既有理论意义，也有应用价值。