葫芦素I调控JAK/STAT信号通路和抗肿瘤的功能和机理研究

JAK/STAT signaling pathways are key pathways that mediate cytokine signals as well as growth factors and extracellular matrix protein signals. They control a variety of cellular activities including growth, differentiation,suuvival, and migration. Their misregulation leads to many diseas such as cancer, inflammation, and cardiovascular diseases. Cucurbitacin I belongs to a family of tetracyclic triterpenoids compounds collectively called cucurbitacins, which can selectively induce tumor cell death. We found that Cucurbitacin I has different effects on different STATs pathways with different mechanisms. This proposal will investigate the molecular mechanisms of Cucurbitacin I in regulating the JAK/STAT pathways and tumor cell growth. The goals are to understand the mechanisms underlying the different effects of Cucurbitacin I on the different STATs pathways and the selective induction of tumor cell death, to identify its protein targets, and to investigate its potential to be an anti-cancer drug. This study will shade new light on the regulation of JAK/STAT signaling and help to develop better anti-cancer drugs.

JAK/STAT信号通路是介导细胞因子信号的主要信号通路，同时也是介导各种生长因子和细胞外间质信号的重要信号通路，控制着细胞生长、分化、存活以及迁移等多种生理生化功能，与肿瘤、炎症等疾病有着密切的关系。葫芦素I是一类四环三萜类天然化合物的一员,能选择性地诱导多种肿瘤细胞的凋亡。我们的研究发现葫芦素I对不同的STAT信号通路有不同的影响，且作用机理相异。本课题拟对葫芦素I调控JAK/STAT信号通路和抗肿瘤活性的机理展开系统的研究，阐明其对不同的JAK和STAT的影响及其机理，发现其靶点蛋白，确定其选择性抑制肿瘤细胞生长的机理，并探索其成为抗肿瘤新药的可能性和途径。该研究将一方面帮助我们从理论上深入理解JAK/STAT信号通路的调控机理，另一方面指导我们开发更加安全有效的抗肿瘤新药。

JAK/STAT信号通路是多家族成员组成的、介导细胞因子以及其它生长因子和细胞外间质信号的重要信号通路。JAK/STAT信号通路控制着细胞生长、分化、存活以及迁移等多种生理生化功能，与肿瘤、炎症等疾病有着密切的关系。葫芦素I是一类四环三萜类天然化合物中的一员,能选择性地诱导多种肿瘤细胞的凋亡。本课题对葫芦素I调控JAK/STAT信号通路和抗肿瘤活性的机理展开系统的研究，发现葫芦素I对不同的STAT信号通路有不同的影响，对促进细胞生长的STAT3信号通路有抑制作用，而对抑制细胞生长的STAT1信号通路有促进作用，两者协同共同抑制肿瘤细胞生长和促进肿瘤细胞死亡。对其作用靶点和机理的研究发现葫芦素I的直接靶点是肌动蛋白actin。葫芦素I通过作用于actin而调节受actin调控的两个信号复合体而分别抑制STAT3信号通路和增强STAT1信号通路。该研究结果阐明了葫芦素I的作用靶点和机理，发现了actin调控STAT信号通路的新功能和新机理，对从理论上全面深入了解JAK/STAT信号通路的调控元件和调控机理增添了新内容，对指导开发葫芦素I成为抗肿瘤药物提供了理论基础。