基于小分子探针的细胞命运决定的分子机制研究

The JAK/STAT signaling pathway is the key pathway for cytokine signal transduction. It plays important regulatory roles in cell proliferation, differentiation, migration, and apoptosis, as well as in immune system diseases and cancer. Our earlier work has identified a natural compound wedelolactone that enhances the STAT1 activity and the protein target of wedelolactone, the protein tyrosine phosphatase TCPTP. Wedelolactone increases the activity STAT1 signaling by inhibiting TCPTP and the dephosphorylation of STAT1. Our work also found that TCPTP was regulated cell density, adhesion, and cytoskeleton, indicating a potential new mechanism by which the cytoskeleton proteins regulate JAK/STAT signaling. The proposed project will continue to use wedelolactone as a probe to understand the negative signals and regulations of the JAK/STAT signaling pathway, to reveal the relationships between the JAK/STAT, TCPTP, and cytoskeleton proteins, and to explore the potential to develop wedelolactone into an anti-inflammation and anti-cancer drug.

JAK/STAT信号通路是介导细胞因子信号转导的关键通路，在细胞生长、分化、迁移、凋亡中起着重要的调节作用，和各种免疫系统疾病及肿瘤等有着密切的关系。该项目的前期工作发现了一个增强STAT1信号通路活性的化合物蟛蜞菊内酯，并发现其靶蛋白为STAT1信号通路中的一个负调控蛋白：酪氨酸磷酸酶TCPTP。蟛蜞菊内酯通过抑制 TCPTP的活性，从而抑制STAT1的去磷酸化来实现增强STAT1信号通路的作用。我们同时也发现TCPTP受细胞密度、粘附和细胞骨架的调节，揭示了一个潜在的细胞骨架蛋白调控JAK/STAT信号通路的新机制。该项目将继续以小分子化合物Wedelolactone为探针，解析其靶点蛋白TCPTP所介导的JAK/STAT通路负调控信号，阐明其负调控机制，全面认识JAK/STAT信号通路的正负双向调控功能和机制，并探索蟛蜞菊内酯成为治疗肿瘤和炎症等疾病药物的可能性。

该研究计划运用化学生物学的方法以小分子化合物为探针，发现JAK/STAT信号通路的负调控分子和研究负调控机理，目标是全面认识JAK/STAT信号通路的正负双向调控功能和机制，并探索负调控化合物成为治疗肿瘤和炎症等疾病药物的可能性。研究从中草药中发现了两个STAT1信号通路的负调控小分子化合物蟛蜞菊内酯和葫芦素I，并阐明了它们的作用机理。蟛蜞菊内酯的靶蛋白为STAT1信号通路中的一个催化STAT1去磷酸化的负调控蛋白：酪氨酸磷酸酶TCPTP。蟛蜞菊内酯通过抑制 TCPTP的活性，从而抑制STAT1的去磷酸化来实现增强STAT1信号通路的作用。葫芦素的主要直接靶点蛋白是细胞骨架蛋白actin。葫芦素和actin的作用诱导actin形成聚合物，从而破坏微丝F-actin的结构和功能。进一步的研究发现了一个新的、含有actin、integrin、GP130、JAK、STAT、PTP的信号复合体，这个信号复合体受actin的调控能够双向调节STAT1和STAT3的磷酸化。葫芦素I作用于actin后破坏了actin的正常结构，导致抑制细胞生长的STAT1被激活，而促进细胞生长的STAT3被抑制，其净结果是细胞的凋亡。该项研究发现了STAT1信号通路的新调控元件和新调控机理，为开发针对该信号通路的新药物提供新靶点和理论基础，同时也帮助阐明了中草药的作用机理。