免疫和生长因子信号网络节点蛋白在炎症癌变过程中的表达、功能和机理研究

炎症过程中，各种免疫细胞通过免疫因子来协调它们之间的生物功能。这些免疫因子同时也协同修复损伤的生长因子不断刺激上皮细胞而使其内部发生从蛋白到DNA的变化，其中产生的错误是最终导致细胞癌变的重要因素。承接和介导这些免疫和生长因子信号的关键分子为JAK/STAT、NFkB和RTK三大信号通路的关键节点蛋白群。了解这群关键蛋白在癌症发展过程中的表达和功能对研究炎症到癌症转化的机理至关重要。该项目拟以大肠癌为模型，在癌组织、原代癌细胞和癌细胞株三个水平上，应用多种技术对JAK/STAT、NFkB和RTK三大通路的蛋白群在细胞癌症转化过程中的表达和功能进行系统的研究，建立节点蛋白的表达谱、活性谱和功能谱。目标是发现这些关键蛋白和肿瘤生长的对应关系以及它们在不同肿瘤细胞中表达和功能的差异，并针对这些关键蛋白的表达和功能谱设计个性化的诊断和治疗方案。从理论上了解炎症癌变原理，在应用上指导癌的诊断和治疗。

该项目以炎癌转变过程中介导炎症因子的JAK/STAT信号通路和介导生长因子的受体酪氨酸激酶信号为研究对象，运用多种分子生物学、细胞生物学和化学生物学技术对这两类信号通路中的关键信号分子在细胞癌症转化和发展过程中的表达、活化和功能进行了系统的研究，建立了多通路分子诊断和设计个性化治疗的方案并用组合药物在细胞和模型动物上进行了治疗，达到了理想的效果。与此同时针对这两类信号通路开展了新药筛选和开发的工作，并得到了一系列新结构和新机理的化合物。这些化合物有的是通过抑制STAT3信号通路选择性地诱导肿瘤细胞凋亡。有的是通过区域性地产生ROS，抑制STAT3信号通路和扰乱RTK信号通路平衡，从而选择性的诱导p53突变型肿瘤细胞的凋亡。有的是通过抑制STAT1的去磷酸化来促进STAT1信号通路的活性，从而诱导细胞凋亡和抑制肿瘤细胞生长。这些化合物中有两个已被列入“国家重大新药创制”研究计划，正在开展进一步的机理研究和临床前研究。.项目同时对多种肿瘤细胞株、癌组织、癌旁组织、以及体外和裸鼠培养的肿瘤样本中的受体酪氨酸激酶RTK的表达和活化进行了系统的分析，建立了这些肿瘤细胞和组织样本的酪氨酸激酶表达和活化谱。研究发现每种肿瘤细胞都有多个酪氨酸激酶被激活，不同的肿瘤细胞中的RTK磷酸化谱不一样，并且和组织来源无关。该研究揭示了酪氨酸激酶活化在肿瘤中的个性化特征。在细胞模型上根据对多种JAK/STAT和RTK活化的诊断进行了JAK和RTK抑制剂药物的组合治疗。研究结果表明，根据RTK磷酸化的指纹图谱而设计的组合药物能准确有效、并选择性地抑制肿瘤细胞的生长，起到单个药物所不能起到的作用，达到个性化诊断和治疗的目的。这项研究的结果将有可能被直接应用于临床指导肿瘤的诊断和治疗。.该研究结果有助于了解重大研究计划的关键科学问题“非可控性炎症恶性转化的调控网络与关键节点”。研究同时发现了一系列调控炎癌转化过程中的关键信号通路STAT3信号通路的化合物，并通过对其靶点的发现和机理的深入研究发现了新的调控STAT3信号通路的新分子和新机理，该研究结果有助于了解重大研究计划中的关键科学问题“非可控性炎症恶性转化的分子机制”。