FoxM1诱导肝癌细胞衰老的分子机制研究

肝细胞癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤，临床缺乏有效治疗手段。细胞永生化是肿瘤细胞的重要特征，是几乎所有肿瘤发生和进展的必备条件。逆转肿瘤细胞永生化是肿瘤治疗的关键。促进肿瘤细胞衰老是逆转肿瘤细胞永生化的重要手段。我们的前期研究表明下调FoxM1能够促进肝癌细胞衰老从而抑制其增殖，但其机制尚不清楚。本项目拟在前期研究基础上，以不同P53基因型肝癌细胞为模型，观察下调FoxM1对不同P53基因型肝癌细胞衰老的影响，并进一步明确P19ARF-P53、P16INK4a-PRB及端粒酶信号途径在其中的作用，观察下调FoxM1对上述信号途径关键分子表达及p16INK4a启动子区甲基化水平的影响，同时观察不同信号通路对肝癌细胞增殖侵袭能力的影响，初步阐明FoxM1调控肝癌细胞衰老的分子机制。本研究的完成将为阐明FoxM1调控肝癌细胞衰老的分子机制提供实验依据，为探索肿瘤治疗方法提供理论基础和治疗方法。

衰老是导致细胞周期不可逆性停滞的信号传导过程。研究显示FoxM1与肝癌细胞衰老密切相关。本课题经过实验证明，临床常用的抗癌药物-oxaliplatin/sorafenib，能够诱导肝癌细胞衰老，同时发现在晚期肝癌患者中FoxM1表达水平越低，其对oxaliplatin/sorafenib的药物敏感性越高。为深入解释该现象，我们的数据表明oxaliplatin/sorafenib通过调节FoxM1, P53,P21,P27,cyclins B1,cyclins D1表达水平导致衰老， FoxM1在其中发挥关键作用。oxaliplatin/sorafenib作用同时抑制FoxM1表达能够明显促进肝癌细胞衰老。总之，我们的研究表明，基于FoxM1在肝癌衰老及药物敏感性方面发挥的重要作用，其将会成为临床上一个重要的作用靶点。