孕期PM2.5暴露对子代肥胖发生的影响及机制研究

Obesity results from the interaction between genetic and enviromental factors, and previous studies were more focused on the interaction between high-fat diet and gene. Recently, a growing body of evidence suggests that prenatal PM2.5 exposure predisposes offspring to weight gain in adulthood, and the underlying mechanism has not been clearly elucidated. Obesity is fundamentally caused by energy imbalance, and emerging evidence has demonstrated that hypothalamic inflammation induced by TLR4/NF-κB signalling is associated with energy imbalance. Along with the study showing that PM2.5 induces the TLR4 expression by pathogen-associated molecular patterns and damage-associated molecular patterns, we thus hypothesize that hypothalamic TLR4/NF-κB signalling may play an important role in the effect of prenatal PM2.5 exposure. The aim of the present study is : (1) to explore how prenatal PM2.5 exposure impact the development of obesity in offspring; (2) to demonstrate the role of TLR4/NF-κB singnalling in hypothalamus for investigating the underlying mechanism.

肥胖是环境和基因共同作用的结果，以往的研究多关注高脂饮食和基因的交互作用对肥胖发生的影响。最近研究发现，孕期PM2.5的暴露可以引起子代成年期肥胖的发生，但分子机制还不清楚。肥胖发生的根本原因是能量代谢失衡，而TLR4/NF-κB介导的下丘脑炎性反应与机体的能量代谢紊乱密切相关。结合PM2.5可以通过病原相关的分子模式和损伤相关的分子模式激活TLR4，我们假设孕期PM2.5暴露可能通过激活TLR4/NF-κB介导的下丘脑炎性反应，影响子代的能量调控和肥胖的发生。本项目拟建立孕期PM2.5暴露的小鼠模型，1）比较各组子鼠体重和代谢指标的变化，探讨孕期PM2.5暴露对子代肥胖发生的影响；2）比较各组子鼠下丘脑TLR4/NF-κB炎性通路基因的表达变化以及TLR4基因敲除之后子鼠体重及相关指标的变化，确定TLR4/NF-κB介导的下丘脑炎性反应在孕期PM2.5暴露所致子代肥胖发生中的作用。

细颗粒物(Particulate Matter2.5, PM2.5)作为主要的空气污染物已经严重到危害人体的健康。相关的流行病学调查和动物实验研究发现，生命早期PM2.5的暴露与肥胖的发生密切相关，但分子机制尚不清楚。本研究通过建立亲代PM2.5暴露模型，观察了亲代PM2.5暴露对子代成年期体重的影响并探讨相关的机制。未经产的雌性小鼠适应性喂养后，按照体重随后分为PM2.5暴露组和清洁空气对照组（filter air， FA）（6h/d, 5d/w）。暴露7周后，雌性小鼠按照雌雄2:1的比例合笼暴露至子代小鼠断乳，雄性小鼠不参与暴露。结果显示，亲代PM2.5暴露组子代小鼠的出生体重显著低于清洁空气对照组（P<0.05）；断乳之后，无论是高脂膳食还是普通膳食，亲代PM2.5暴露组雄性小鼠的体重显著高于清洁空气对照组，胰岛素敏感性则显著降低，雌性小鼠的体重和胰岛素敏感性在两组间无显著差异。普通膳食条件下，亲代PM2.5暴露可以显著增加雄性小鼠的摄食量和下丘脑摄食相关基因NPY、IL-1β和IL-6的基因表达，但对TLR4/NF-κB的基因表达无显著影响；同时与对照组相比，亲代PM2.5暴露组雄性小鼠外周血清和白色脂肪组织瘦素含量显著降低，瘦素启动子区域的甲基化水平显著增加，提示普通膳食条件下亲代PM2.5暴露可能通过程序化增加小鼠脂肪组织Leptin启动子区域的甲基化水平，降低瘦素的含量，从而上调促摄食基因的表达并增加能量摄入，诱导小鼠成年期肥胖的发生。高脂膳食条件下，PM2.5雄性小鼠的能量利用率显著增加，白色脂肪组织UCP1、PGC-1α和FOXO1的基因表达显著下调，提示高脂膳食条件下，亲代PM2.5暴露可能通过程序化调控能量代谢基因的表达增加子代小鼠能量利用率的增加，从而诱导子代肥胖的发生。这为正确评估环境中PM2.5暴露与健康的关系提供科学依据，为深入研究PM2.5的代谢毒性和相关机制提供了理论基础。