新型SERMs类双香豆素抗骨质疏松药物的设计、合成及活性评价

随着我国老龄化社会的到来，骨质疏松症患病人数呈明显上升趋势，对中老年人，尤其是妇女健康正构成严重威胁，亟待研究新的高效、低毒、选择性强的抗骨质疏松药物和治疗方法。本申请基于香豆素良好的雌激素样作用以及与选择性雌激素受体调节剂（SERMs）母核相似的结构特点，设计、合成以香豆素为母核结构且含有重要氨乙基醚支链的SERMs类化合物，并在此基础上，通过不同的连接方式进一步合成得到一类全新的二聚（双）香豆素，以效仿天然植物总香豆素与靶标多位点结合的抗骨质疏松作用。新化合物以成骨细胞－破骨细胞为模型，测试评价其抗骨质疏松活性，建立化合物结构与生物活性间的构效关系，为研究开发新型抗骨质疏松药物提供先导化合物和理论依据。本课题集有机合成、药学及生物医学等于一体，是化学生物学这一新兴交叉学科的重要研究领域之一，具有重要的理论和实际意义。

本项目基于香豆素良好的雌激素样作用以及与选择性雌激素受体调节剂（SERMs）母核相似的结构特点，设计、合成以香豆素为母核结构且含有重要氨乙基醚支链的SERMs类化合物及其二聚（双）香豆素。测试评价新化合物抗骨质疏松活性，为研究开发新型抗骨质疏松药物提供先导化合物和理论依据。以简单的水杨酸、苯甲醚等为起始原料，微波条件下，经Fridel-Crafts酰基化反应、Perkin反应以及两步亲核取代反应，合成了系列新型含有氨乙基醚侧链的SERMs类香豆素衍生物。在此基础上，通过不同的二酸连接，合成得到新的二聚（双）香豆素衍生物。化合物对成骨细胞增殖和碱性磷酸酶活性均没有显著的的促进作用。但含有双氨基链（吗啉基除外）的单、双香豆素衍生物对雌激素敏感的乳腺癌细胞（MCF-7）增殖有良好的抑制活性，表明该类化合物在MCF-7中有抗雌激素作用，具有选择性调节作用。同时，此类化合物还能显著抑制体外多个肿瘤细胞的增殖，具有一定的广谱抗肿瘤作用。化合物与Ct-DNA的紫外和荧光光谱研究提示，DNA可能是雌激素受体外，化合物抗肿瘤作用的另一个潜在靶点。构效关系分析表明，氨基侧链（吗啉除外）的数量及位置对化合物抗肿瘤活性及其与DNA相互作用有重要的影响。此外，含有单氨基链的香豆素单体表现出显著的刺激NK细胞杀伤活性的作用。本项目研究为进一步设计合成新型SERMs类香豆素抗骨质疏松药物和抗肿瘤药物奠定基础。