Akt/GSK-3β信号通路在calpain导致脓毒症小鼠心功能障碍中的作用

心功能障碍是脓毒症患者死亡主要原因之一。近年研究发现，calpain在这一病理过程中发挥了重要作用。但calpain在脓毒症诱发心功能障碍中的分子机制尚不清楚。前期研究发现，脓毒症诱发心功能障碍小鼠模型中，calpain和下游分子caspase-3活性增高；在过表达calpain抑制蛋白-calpastatin成年大鼠心肌细胞和calpastatin转基因小鼠中calpain活性明显降低，并抑制其下游分子caspase-3活化，明显改善了脓毒症小鼠心脏收缩和舒张功能。特别是calpain可逆转这个病理过程中p-Akt/GSK-3β蛋白水平降低和caspase-3活化。推测Akt/GSK-3β通路可能参与了脓毒症诱发心功能障碍病理过程中calpain对caspase-3的活化。本项目拟通过体内外实验，阐明calpain对p-Akt/GSK-3β的调节作用及其活化caspase-3的分子机制。

按照原定的研究计划，顺利完成了相关研究内容。我们的研究表明，在脓毒症诱发心功能障碍小鼠模型中，calpain和下游分子caspase-3活性增高。在这个病理过程中，Hsp90/p-Akt/p-GSK-3β蛋白水平降低和caspase-3活化，通过体内外模型、体外过表达calpain抑制蛋白-calpastatin和calpastatin转基因小鼠等实验，阐明了calpain对Hsp90/Akt的调节作用及其活化caspase-3、引起心肌细胞凋亡的某些分子机制（但GSK-3β与caspase-3活化无直接关系）。同时，我们在体内外脓毒症模型中，探讨了calpain 参与NF-κB活化及TNF-α表达的机制。这两部分实验工作顺利完成，相关研究成果已发表在SCI收录杂志AJP-Heart and Circulatory Physiology（IF 3.629）和BMC Cardiovascular Disorders（IF 1.457）杂志上，取得了满意的工作成绩，圆满完成各项预期指标，本研究相关结果可能为脓毒症心功能障碍的治疗提供新的治疗靶点。此外，在相关课题基金的共同资助下，我们进行了近10年各类心肌病患者临床预后因素的分析及部分散发患者和家系相关基因检测的研究，发表了10篇SCI收录论文（标注本基金号），其中2篇影响因子超过5.0。. 总之，在本青年基金课题及相关基金的资助下，以主持人为第一作者、通讯作者或者并列第一作者共发表SCI收录论文12篇（均标注本青年基金号），其中中科院SCI 2区论文5篇，发表中文期刊2篇，其中北大核心期刊一篇。培养硕士研究生2人。