自身免疫调节因子（AIRE）通过TLR4调节Notch1影响Treg的机制研究

自身免疫调节因子（AIRE）在中枢耐受机制中的作用已经被证实，但其在外周耐受机制中，如对Treg 细胞是否有作用仍不明确。我们前期研究发现AIRE能够调节APC上TLRs表达，并且表达AIRE的APC能够诱导外周Treg的产生，但机制不明。.因此为了深入了解AIRE在外周耐受中的具体作用，本课题主要围绕AIRE对外周Treg的影响及机制，拟从以下几方面进行探讨：1. AIRE是否通过TLR4调节Treg；2. AIRE通过TLR4调节Treg的具体机制，是否为通过APC上的Notch1与Treg上的Jagged1相互接触传递信号诱导？.对上述问题的阐明必将为我们深入理解AIRE在外周免疫耐受中的作用提供更可靠的理论依据，并为应用AIRE基因治疗自身免疫病提供新的思路。

为了研究自身免疫调节因子（autoimmune regulator，AIRE）在外周抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）中表达的作用及意义，本研究以小鼠巨噬细胞系RAW264.7及树突状细胞系DC2.4为研究对象，通过将表达AIRE的质粒转染到这两类细胞中，分别进行了两部分研究：1. AIRE转染的RAW264.7通过TLR4及Notch1 对CD4+CD25+T调节性细胞（regulatory T cell，Treg）的影响。研究发现AIRE能够上调RAW264.7细胞TLR4及Notch1的表达，并进而促进CD4+CD25+Treg细胞的产生及功能相关分子Foxp3的表达。2. AIRE对DC2.4细胞TLRs及CD4+ T细胞亚群的影响。研究显示AIRE能够促进DC2.4细胞TLR3的表达，并通过NF-kB进而影响TLR3信号通路下游细胞因子的产生。此外，过表达AIRE的DC2.4细胞还能够促进Th1、Th9及Th17的产生，且研究初步显示其对Th17的影响可能是通过诱导IL-6产生发挥的。本研究提示表达在外周APC上的AIRE一方面可能通过TLR4及Notch1诱导Treg细胞的产生参与免疫耐受的维持，另一方面还可能通过调节TLR3表达及促进IL-6的产生诱导Th17细胞的产生发挥抗真菌感染的作用。