LRRC4通过PKC和miR-185/CDc42调控神经元微管蛋白的聚合促进轴突生长

Leucine-Rich Repeat C4 (LRRC4) is a brain tissue-specific expression gene, also a tumor suppressor gene for glioma. In last years, we mainly focused on the effect of LRRC4 on growth and invasion in glioma, and made good progress, which provided a solid theoretical basis and experimental evidence to clarify the development mechanism of glioma. And there also allows us to be more aware of the research value of LRRC4 in the field of neuroscience. Thus, we will study the expression and distribution of LRRC4 in neurons and effect of LRRC4 on axonal growth in this project. Combined with the previos researches and professional knowledge, we hypothesis "LRRC4 may regulate microtubulin polymerization to promote axonal growth by PKC and miR-185/CDc42 mediating PI3K / Akt/GSK-3?/CRMP-2 signaling pathways". The project will not only provide the basis for LRRC4 function in neuronal differentiation, migration and synapse formation, but also provides a new idea for the pathogenesis of neurodegenerative diseases and mental illness.

LRRC4是我室自主克隆的脑组织特异性表达基因，也是脑胶质瘤抑瘤基因。我们前期主要集中在LRRC4在脑胶质瘤生长和侵袭中的作用机制研究，并取得较好的进展。这些研究对于阐明脑胶质瘤的发生发展机制提供了坚实的理论基础和实验证据，也让我们更加意识到LRRC4在神经科学领域里的研究价值。因此，本项目主要研究LRRC4在正常神经元中的表达分布，以及其对轴突生长的影响，并进一步探讨LRRC4诱导神经元轴突生长的作用机制。在以前期研究工作为依托的基础上，辅以国内外大量文献阅读知识，提出科学假说"LRRC4可能通过PKC和miR-185/CDc42激活PI3K /Akt/GSK-3?/CRMP-2通路参与调控神经元微管蛋白的聚合促进轴突的生长 "。通过该项目的研究，不仅为探索LRRC4在神经元分化、迁移及突触形成等重要生命活动中的功能提供依据；同时也为神经退行性病变和精神性疾病的发病机制研究提供了新思路。

在大脑的发育过程中，神经元的极性是神经网络形成的关键。轴突的分化则是神经元极性形成的标志。我们的研究表明，LRRC4（NGL-2)在大鼠海马神经元轴突极性分化过程中呈极性分布，并且在轴突分化过程中发挥至关重要的作用。作为PAR蛋白复合物的相关蛋白，LRRC4（NGL-2)与PAR复合物发生交互作用，增加轴突中微管蛋白的稳定性，促进轴突的分化。LRRC4（NGL-2)的C-末端能够绑定PAR蛋白复合物中PAR6蛋白的PDZ蛋白结构域，与PAR6蛋白发生直接交互作用，并在PAR6蛋白的介导下与PAR蛋白复合物中的另外两个成员PAR3和aPKC发生间接交互作用，通过激活aPKCζ/MARK2信号通路调控微管蛋白的稳定性，促进轴突分化。我们的研究证实LRRC4（NGL-2)作为PAR极性蛋白复合物的新成员，能够调控大鼠海马神经元轴突的分化。